抗NMDAR腦炎合并原發性干燥綜合征1例

李朝冉 程瑩瑩 曲麗梅謝銀銀 姜婷 孟紅梅

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是一種與 NMDAR抗體相關的自身免疫性腦炎[1]，最早于 2007年由 DALMAU等[2]首次診斷，常發生在伴有畸胎瘤的年輕女性患者中，以精神癥狀、口部運動障礙及中樞性低通氣等為特征[3]，血及腦脊液中可以檢測到抗NMDAR抗體[2]。原發性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一種累及外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，以眼干、口干及關節受累為主要癥狀，甚至出現猖獗齒[4]。此外，干燥綜合征還可累及包括神經系統在內的全身多個系統和器官[5]。本文報告一例抗NMDAR腦炎合并pSS的患者，兩病同時并存在臨床上極為罕見，希望能夠為臨床診治過程提供一定幫助。

1 臨床資料

1.1 發病情況患者，女，37歲，因“胡言亂語10 d，發作性肢體僵硬9 d，意識障礙6 d”于2020年6月23日入院?；颊?0 d前突然出現記憶力下降，反應遲鈍，胡言亂語，大聲喊叫，伴發熱。9 d前出現發作性肢體僵硬，每次持續1～2 h，伴排尿困難。6 d前出現睡眠增多，意識障礙。在外院診斷為“腦炎”，給予丙種球蛋白治療1 d后，無明顯好轉?，F為求進一步診治，轉入我院。

1.2 體格檢查體溫 36.4℃，脈搏92次/min，呼吸 18次/min，血壓112 mmHg/60 mmHg。淺昏迷，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，直、間接對光反射靈敏，雙側Babinski’s征、Chaddock’s征陰性，頸部抵抗，Kernig’s征陽性，余查體不能配合。

1.3 輔助檢查腰椎穿刺術（外院），腦脊液壓力185 mmH2O，外觀無色透明，蛋白 645 mg/L（正常值 0～500 mg/L），葡萄糖3.05 mmol/L（正常值 2.25～4.50 mmol/L），氯 120.7 mmol/L（正常值 120～132 mmol/L），細胞數 41 個/μL（正常值 0～8個/μL）（單核＞多核），血清及腦脊液抗 NMDAR抗體滴度均為 1∶100。顱腦 MRI：未見明顯異常（圖 1A）。24 h 錄像腦電圖示：全腦功能下降，彌漫性慢波活動，可見“刷狀波”。盆腔多排CT平掃：左側附件區囊性低密度影，并其內可疑脂肪密度影。左側卵巢囊腫活檢：成熟性囊性畸胎瘤，內見成熟腦神經膠質成分（圖1B）。唇腺活檢：淋巴細胞浸潤灶＞1個灶，符合口腔干燥癥（圖1C）。眼科檢查：淚液分泌、淚膜破裂時間均可見減少，符合干眼癥診斷。血清免疫學指標：免疫球蛋白 G 30.38 g/L（正常值 8.6～17.4 g/L）；抗核抗體顆粒型 1∶100 陽性（正常值＜1∶100）；抗 SSA 抗體、抗SSB抗體均陰性；超敏C反應蛋白10.79 mg/L（正常值0～3.5 mg/L）。血常規、凝血常規、呼吸道病毒七項等未見明顯異常。患者經系統治療后，于2020年8月4日再次行腰椎穿刺術，腦脊液壓力150 mmH2O，外觀無色透明，蛋白及細胞數恢復正常，腦脊液抗 NMDAR抗體滴度1∶10，血清抗NMDAR 抗體滴度 1∶100。

圖1 頭顱MRI與病理圖片 A：顱腦MRI未見明顯異常；B：左側卵巢囊腫活檢（HE染色，40×）：成熟性囊性畸胎瘤，內見成熟腦神經膠質成分（箭頭示）；C：唇腺活檢病理（HE染色，400×）：每4 mm2的面積上至少50個淋巴細胞為一個灶（箭頭示）。

1.4 診療經過及隨訪患者臨床表現、24 h錄像腦電圖、腦脊液及血清抗NMDAR陽性均支持抗NMDAR腦炎的診斷。此外患者同時合并口干、眼干、皮膚干燥、猖獗齒多年，結合唇腺活檢及眼科檢查結果，確診為pSS。患者于入院當天突然出現呼吸減弱、血氧下降，立即給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸。并繼續靜點丙種球蛋白25 g，連續5 d，未見明顯好轉。遂次日起聯合甲強龍靜脈滴注，1000 mg/d，連續5 d后逐漸減量，隨后替換為口服甲潑尼龍片并逐漸減量。然而在上述治療過程中，患者意識狀態無改善，間斷性四肢強直-陣攣性抽搐，自入院次日起逐漸出現口唇部及舌部的咀嚼樣不自主運動，給予右美托咪定持續靜脈泵入、氯硝西泮、氟哌啶醇鼻飼控制抽搐。于2020年7月9日給予環磷酰胺 1000 mg靜脈滴注，每3～4周1次，住院期間共靜點2次，隨后更改為環磷酰胺口服，第一周25 mg口服，每周增加25 mg，增加至100 mg后，按此劑量口服3～6個月。于2020年7月22日靜脈滴注丙種球蛋白25 g，每20 d一次。于2020年7月10日，試脫機成功。于2020年7月15日，患者意識逐漸恢復。于2020年8月4日，再次行腰椎穿刺術，腦脊液抗體滴度明顯下降。于2020年8月10日，盆腔CT考慮畸胎瘤可能性，并于2020年8月13日行左側卵巢囊腫剝除術，術中送快速病理，確診為成熟畸胎瘤。術后患者恢復良好，于2020年8月17日出院。2020年11月21日于我院神經內科門診隨診，口干、眼干癥狀緩解，僅遺留輕度記憶功能障礙。再次復查血清抗NMDAR抗體滴度0，腦脊液抗NMDAR抗體滴度1∶10。

2 討論

抗NMDAR腦炎是最常見的自身免疫性腦炎。多項研究表明，該腦炎好發于合并畸胎瘤的女性患者[2，6]。但畸胎瘤引發該腦炎的發病機制尚缺乏明確定論，多數研究者認為：畸胎瘤的神經組織可異位表達NMDAR，誘導機體產生抗NMDAR抗體，而NMDAR同時又廣泛分布于中樞神經系統，尤其是海馬和大腦皮層。因此，抗NMDAR抗體的產生及其與NMDAR復合物的抗原抗體反應奠定了該腦炎的病理基礎[6-7]。根據一些臨床報告，切除畸胎瘤后可以降低血清抗體滴度，改善神經功能癥狀，減少復發率，這也恰巧驗證了畸胎瘤與抗NMDA受體腦炎的相關性[2-3]。在本病例中，畸胎瘤內確實可見腦神經膠質成分，且畸胎瘤切除術后，抗體滴度明顯下降。因此，一旦發現畸胎瘤，應考慮盡早切除。而臨床上對于不伴畸胎瘤的抗NMDAR腦炎女性患者，是否應該積極考慮卵巢切除手術尚無統一定論。不過，定期繼續卵巢畸胎瘤的篩查是十分必要的。目前，對于抗NMDAR腦炎的診斷尚無統一標準，大部分學者認為首先需要排除其他類型的腦炎，然后依據患者典型的臨床癥狀和輔助檢查進行診斷，其中血清和腦脊液抗NMDAR抗體滴度是確診最重要的依據[8]。

NMDAR是位于神經元膜表面的離子型谷氨酸受體，它是由來自三個相似家族的NR 1、NR 2、NR 3的四個亞基組成的異四聚體復合物[9]。當血清和（或）腦脊液中抗體存在時，這些抗體可以結合少數大腦區域的神經元，激活谷氨酸受體，減少谷氨酸受體表達，并因此損害依賴于谷氨酸信號并由谷氨酸信號介導的多種基本神經元功能，從而導致患者行為、精神、認知異常[1]。據文獻報告，抗NMDAR腦炎是由NR1引起的自身免疫性腦炎[3，6]，而在一些pSS患者的血清和腦脊液中可發現NR 2抗體[1]。也許正是因為NR 1、NR 2抗體的同源性，pSS患者的中樞神經系統表現與抗NMDAR腦炎的臨床表現有很大重疊。YOSHIMURA等[10]報告了1例“繼發熱后的記憶障礙之后，出現口部運動障礙，軀干肌痙攣，中樞性呼吸暫?！钡幕颊?，呈現出與抗NMDAR腦炎類似臨床表現的pSS相關邊緣葉腦炎。在臨床工作中，抗NMDAR腦炎合并pSS極為少見。因此，我們在確診了抗NMDAR腦炎的診斷之后，也不能忽略是否合并其他自身免疫性疾病的可能性。在我們的病例中，患者口干、眼干、猖獗齒多年，未予在意，直至出現精神癥狀確診抗NMDAR腦炎后，才發現了pSS的存在。我們推測，二者之間的重疊可能源于一種未知的機制，仍有待于進一步研究確證。

單純的抗NMDAR腦炎啟動一線免疫抑制療法：糖皮質激素、丙種球蛋白和血漿置換，二線治療應使用利妥昔單抗或環磷酰胺。若一線治療無效，則考慮啟動二線治療方案[3]。本例中，患者一線治療效果欠佳，同時考慮到合并pSS，因此我們啟動了二線治療，療效顯著。因此，治療過程提示對合并干燥綜合征的抗NMDAR腦炎患者應適當加強免疫調節和抑制治療。