腦小血管病淡漠與功能腦網絡及認知的相關性☆

王曉靜 陳晨 曹珊珊 張駿 魏強 吳興啟 閆逸冰 汪凱

腦小血管病 （small cerebral vascular disease,CSVD）是癡呆癥最重要的血管促成因素。除認知障礙外，CSVD患者還表現出一定的神經精神癥狀，淡漠是其常見的情感特征[1]。淡漠是一種動機缺失綜合征，表現為目標導向行為減少（缺乏努力）、認知活動減少（對學習/尋求新體驗缺乏興趣）和情感表達減少（正向或負向情感反應減少）。既往研究發現CSVD患者的淡漠發生與結構腦網絡受損有關[2]，然而尚少研究證明淡漠與功能腦網絡及認知功能的關系。因此，本研究旨在探討CSVD患者與健康老年人的淡漠發生率是否具有差異，并進一步探討CSVD患者的淡漠與功能腦網絡和認知功能之間的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象2017年3月至2020年9月，從安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科門診和住院部連續招募CSVD患者。對照組是來自同一時期患者配偶或者當地社會的招募人員。對照組入組標準：①年齡50～80歲；②MRI檢查無腔隙性梗死腦白質病變、微出血和擴大的血管周圍間隙等CSVD常見病灶；③既往沒有神經或精神疾病史。

CSVD患者納入標準：①年齡50～80歲；②磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示存在腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）和腦白質病變（white matter lesions，WML）；③針對合并存在急性癥狀（包括TIA、腔隙綜合征等）患者，在MRI的彌散圖像上要求責任病灶直徑＜20 mm（軸位），且淡漠、抑郁和認知功能評估在發病3個月后完成。

CSVD組排除標準：①顱內/顱外動脈狹窄＞50%；②皮質下梗死直徑＞1.5 cm；③TOAST（Trial of Org 10172 in acute stroke treatment）分型提示心源性卒中；④顱內或顱外出血；⑤帕金森病、多發性硬化等神經系統疾病；⑥合并其他重大疾病，如腫瘤、肝腎功能障礙、血液系統疾病等；⑦嚴重的失語等不能配合檢查者；⑧存在MRI禁忌證。

本研究得到安徽醫科大學第一附屬醫院研究倫理委員會批準。受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 神經心理學評估 針對研究對象在過去4周內的興趣、活動和日常生活表現，采用淡漠評定量表臨床版（apathy evaluation scale-clinical，AES-C）評估。作為評估行為、認知和情感領域的淡漠程度的量表，AES-C分18個項目，每個項目1（無）～4（許多）級評分，第 6、10、11 是反向記分，總分在18～72之間，得分越高提示淡漠程度越重。總分≥40.5分為淡漠，＜40.5分則為正常。

采用漢密爾頓抑郁量表17項版本（Hamilton depression scale，HAMD）評估抑郁癥狀；蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）評估總體認知功能；聽覺詞語學習測試（auditory verbal learning test,AVLT）評估記憶功能；Stroop色詞測試（Stroop’s color word test,SCWT）和彩色數字連線測試（color trail test,CTT)評估信息處理速度和執行功能；言語流暢性（verbal fluency test,VFT）評估被試的語言功能；數字廣度（digital span,DS）評估被試的注意功能。

1.2.2 磁共振掃描 MRI使用中國科學技術大學的3.0T掃描儀（Discovery MR750;GE Healthcare,Milwaukee,WI,United States）。本研究所應用的頭顱MRI序列包括軸位 T1加權成像（T1weighted imaging，T1WI）、軸位 T2WI快速自旋回波序列（fast spin echo，FSE）、T2液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、和靜息態功能磁共振成像序列（rs-fMRI）。具體參數如下：T1WI序列層數 20，層厚5 mm，層間隔1 mm；T2WI序列層數 20，層厚 5 mm，層間隔 1 mm；FLAIR序列層數 20，層厚5 mm，層間隔1 mm。rs-fMRI序列TR 2400 ms，TE 30 ms，偏轉角（flip angle，FA） 90°，FOV 為 192 mm×192 mm，矩陣 64×64，層數 46，層厚3 mm，無層間隔，體素大小3 mm×3 mm×3 mm。

1.2.3 常規磁共振特征評估 LI在T2WI或Flair序列上提示非急性期，直徑為3～15 mm的圓形或卵圓形病灶；WML多分布于腦室旁或腦深部白質，在 T2WI和Flair像上呈高信號，在T1WI上呈低信號。根據Flair圖像使用 Fazekas評定量表對腦室旁和皮層下深部白質病變進行評分，每個部位評分范圍為 0～3分，兩部位的分數相加計算總分（0～6 分）。

1.2.4 功能磁共振成像數據預處理 基于MatlabR2013b（MathWorks，Natick，MA）軟件平臺，采用統計參數映射軟件（statistical parametric mapping software，SPM8）工具包對 rs-fMRI圖像進行批量預處理：①去除前10個時間點圖像，以使信號達到穩定和使被試適應嘈雜的掃描噪聲；②對剩余時間點的圖像進行時間層校正和頭動校正，15例CSVD患者由于頭部過度運動被排除在進一步分析之外（>3 mm和3°）；③將校正后的圖像配準到蒙特利爾神經學研究所（Montreal neurologic institute，MNI)標準空間的 EPI模板，并重采樣為3 mm×3 mm×3 mm ；④最后，回歸協變量（線性漂移，基于Friston-24模型估算的運動參數，白質信號和腦脊液信號）和使用0.01～0.08 Hz的頻率范圍對數據進行帶通濾波。

1.2.5 網絡構建 節點和邊緣是大腦網絡的兩個基本元素。本研究使用自動解剖標記（automated anatomical labeling，AAL）模板，將大腦分成 90 個（每個半球45個）皮層和皮層下感興趣區域定義為網絡節點，將90個節點的任意兩個區域之間的皮爾森相關系數定義為網絡邊緣。然后，構建二進制90×90功能連接矩陣，根據既往研究設置一系列稀疏度閾值并應用于所有相關矩陣，稀疏閾值范圍為0.05至0.4，間隔為0.01。該稀疏性閾值定義為現有邊緣數除以網絡中最大可能邊緣數的比，具有稀疏的屬性，且盡可能地消除了虛假邊緣。

1.2.6 圖論分析 使用圖論網絡分析工具包（graph theoretical network analysis，GRETNA）進行圖論分析，量化功能腦網絡拓撲屬性。本研究分析的拓撲屬性參數包括：全局效率，局部效率，聚類系數，最短路徑長度和小世界屬性。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0進行分析，正態分布的計量資料以±s表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。分類資料用例數（百分數）表示，組間比較采用檢驗。Pearson相關性分析檢驗變量之間的關系。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 人口統計學資料本研究共納入83例CSVD患者和31名對照，CSVD組患高血壓（67.47% vs.29.03%）的比例顯著高于對照組(P＜0.001)。兩組被試在年齡、受教育年限、性別、吸煙、飲酒、高血脂和糖尿病患病率等方面均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 CSVD組和對照組的人口統計學特征

2.2 神經心理學評估比較總體認知方面，與對照組比較，CSVD組的MoCA得分顯著降低（P<0.001）；單項認知方面，兩組在記憶功能、注意功能、額葉功能、信息處理速度和執行功能這五個認知域均存在統計學差異（P<0.05）。其中，在記憶功能、注意功能和信息處理速度/執行功能維度，CSVD患者在AVLT-即刻、AVLT-延遲、DS-倒背和SCWT-字的表現均差于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）；在AVLT-再認、DS-順背和SCWT-色字上無統計學差異（P>0.05）。見表2。

2.3 淡漠和抑郁的發生情況CSVD患者AES-C和HAMD得分均高于對照組（表2）,CSVD患者淡漠（CSVD 組 32.53% vs.對照組 9.68%，P=0.014）和抑郁 （CSVD組 46.99% vs.對照組 19.35%，P=0.007）較對照組更常見。淡漠和抑郁之間存在分離，CSVD患者中有16例（19.28%）同時符合淡漠和抑郁標準，有34例（40.96%）僅符合淡漠或抑郁標準。

表2 CSVD組和對照組的神經心理評估結果

2.4 CSVD患者淡漠與Fazekas評分和功能腦網絡拓撲屬性的相關性分析相關性分析發現，CSVD患者的 AES-C評分與 Fazekas評分 （r=0.235，P=0.033）和全局效率（r=0.595，P=0.012）之間正相關，而與最短路徑長度（r=-0.530，P=0.029）之間呈負相關。但是，CSVD患者的AES-C評分與局部效率、聚類系數和小世界屬性之間無統計學相關性（P＞0.05）。見表 3。

表3 CSVD組淡漠與Fazekas評分和功能腦網絡拓撲屬性的相關性

2.5 CSVD患者淡漠與其他神經心理學測試相關性分析相關分析發現，CSVD患者的AES-C評分與 HAMD（r=0.430，P<0.001）、SCWT-字（r=0.244，P=0.032）、CTTA （r=0.323，P=0.003）和 CTTB （r=0.414，P<0.001）呈正相關，而與 MoCA（r=-0.430，P<0.001）、AVLT-即刻（r=-0.376，P<0.001)、AVLT-延遲（r=-0.318，P=0.003）和 VFT-動物（r=-0.382，P<0.001)呈負相關。但是，CSVD患者的AES-C評分與AVLT-再認、DS-順背、DS-倒背和SCWT-色字之間無統計學相關性（P＞0.05。見表4。

表4 CSVD組淡漠與其他神經心理學評估相關性

3 討論

既往使用各種神經影像學方法來研究與淡漠相關的腦結構和功能變化。分析阿爾茨海默病患者淡漠和灰質改變的研究發現前扣帶回皮質（anterior cingulate cortex，ACC）、背外側前額葉皮質、殼核和尾狀核萎縮與淡漠相關[3-4]。FDG-PET研究表明，阿爾茨海默病患者的冷漠與眶額葉皮質、ACC、腹側紋狀體、內側丘腦和某些顳區的新陳代謝減少有關[5-6]。由此可見，淡漠主要與額葉-紋狀體回路密切相關[7]。額葉-紋狀體回路是一種前額葉－皮質下回路，它們具有一些共同的特征，所有回路的主要解剖結構相同，包括前額葉皮質、紋狀體（尾狀核，殼狀核，腹側紋狀體）、蒼白球、丘腦和連接這些區域的白質束[8]，這些組成部分的連接中斷與跨神經系統疾病的淡漠密切相關。

CSVD是異質性疾病，由于本研究樣本量的較小，所以主要研究CSVD中的LI和WML兩種最常見類型。本研究發現，CSVD患者的淡漠發生率顯著高于對照組，并且淡漠與白質病變（Fazekas評分）顯著相關，這與很多國內外的報道相似。HOLLOCKS等[9]研究表明淡漠是CSVD患者重要癥狀，與特定區域的白質完整性降低有關 （包括ACC、穹窿和束狀筋膜等區域）；基于網絡的研究發現，淡漠與CSVD中大規模白質網絡破壞有關[2]。我們由此推測，CSVD患者更容易淡漠可能是由于連接動機區域的白質束斷開，進而導致與淡漠相關的白質微觀結構變化，引發額葉-紋狀體回路破壞所致。腦網絡的完整性也可以使用功能連接性進行評估，功能網絡分析基于靜息狀態血氧水平的MRI，可以評估不同皮層區域中信號波動的時間相關性，并評估這些區域的大腦連通性。已有研究報告了CSVD患者的功能連接異常[10]。在這項研究中，我們使用基于圖論的方法構建CSVD患者的功能腦網絡，量化功能腦網絡拓撲屬性，探討CSVD患者淡漠與功能腦網絡拓撲屬性的關系，結果發現，CSVD患者的淡漠與全局效率呈正相關，而與最短路徑長度呈負相關。全局效率表示網絡的全局信息處理能力和信息傳輸能力，以及網絡的集成度；最短路徑長度反應網絡中信息傳輸的能耗，是反映腦網絡整體信息處理能力的另一個重要參數。因此，CSVD患者的淡漠得分越高，其功能腦網絡的信息傳輸能力越差，這可能是淡漠發生的機制中也包含了功能腦網絡受損。

近年來，淡漠和認知功能已作為熱點話題在其他疾病中廣泛研究，但關于CSVD患者淡漠與認知功能關系的研究尚不充分[11]，因此本研究使用成套神經心理學量表，不僅可以評估總體認知功能，也可以評估一系列單個認知領域，進一步探究CSVD患者淡漠與認知功能的關系。本研究發現，與對照組相比，CSVD患者的認知功能有所下降，尤其是記憶功能、執行功能、信息處理加工速度、注意功能和語言功能。這與既往文獻報告一致，CSVD是導致老年人認知障礙和癡呆癥的重要原因[0]。進一步分析CSVD患者淡漠與認知功能的關系發現，AES-C評分與SCWT-字、CTTA和CTTB呈顯著正相關，而與 MoCA、AVLT-即刻、AVLT-延遲、VFT-動物結果呈顯著負相關。說明淡漠與認知功能，特別是總體認知功能、記憶功能、執行功能、信息處理速度和語言功能的受損有關，患者的認知功能越差，其淡漠程度越重。

執行功能是包括任務切換、工作記憶、抑制和流利度的“高階”認知功能[12]，外側前額葉是神經網絡中影響執行功能的重要節點，參與執行功能的外側前額葉回路受損，可能導致目標導向行為的減少而繼發淡漠[8]。此外，從神經心理學和神經解剖學的角度來看，語言功能和記憶功能是與執行功能高度相關的兩個認知功能[13]，盡管內側顳葉（如海馬、內嗅皮質和外嗅皮質）參與記憶的形成過程，但前額葉皮質是記憶編碼和提取的基礎[14]。已有研究證明背外側前額葉皮質和腹外側前額葉皮質是影響記憶功能的重要腦區，并且這些腦區對于額葉-皮質下回路是必不可少的[15]。就信息處理速度而言，越來越多的證據表明額葉皮質下回路在CSVD相關的信息處理速度減慢中起著至關重要的作用[16]，與淡漠相關的區域和與信息處理速度相關的區域存在重疊[17]。

淡漠常與抑郁并發，但也可獨立于抑郁發生。在本研究中，CSVD患者中有16例（19.28%）同時符合淡漠和抑郁標準，但有34例（40.96%）僅符合淡漠或抑郁標準，這說明CSVD患者淡漠與抑郁既有相關，又有分離。“血管抑郁癥假說”認為，CSVD中冷漠和抑郁的發生率增加可能是由于由腦血管疾病引起的腦白質病變對連接大腦區域的皮質下通路的破壞所致，即前額葉－皮質下回路[18]。同時，抑郁患者可能由于情緒和情感處理方式的改變而導致淡漠。但淡漠和抑郁涉及不同的子回路[19]，在CSVD的研究中發現與淡漠有關的白質微觀結構變化與抑郁無直接關系[9]。因此，需要進一步研究區分CSVD患者淡漠和抑郁癥狀。

本研究存在一些不足之處：①研究的樣本量相對較少；②淡漠分為認知、行為、情緒三個維度[20]，本研究僅采用AES-C量表來評估被試的總體淡漠程度；③CSVD的影像學特征包括LI、WML、腦微出血和血管周圍間隙增大，而本研究納入研究的CSVD主要是WML和LI，無法詳細研究淡漠與CSVD總評分之間的關系。盡管如此，本研究證實了淡漠是CSVD患者的一個常見癥狀，并與功能腦網絡和認知功能顯著相關。未來的研究亟待擴大樣本量，并通過使用實驗范式評估淡漠各維度的表現，進一步探究CSVD患者淡漠各維度的神經機制以及與認知功能關系。