達那唑聯合醋酸亮丙瑞林微球治療子宮內膜異位癥的療效及自然妊娠情況

白 雪，劉玉嵚，蘇桂芳

（青海省紅十字醫院婦四科，青海 西寧 810000）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是常見的良性婦科疾病，除了性交痛、盆腔疼痛、月經異常、盆腔炎性包塊等癥狀外，高達30%的患者會繼發不孕，嚴重影響患者身心健康[1]。手術是EMs 的重要治療手段，目前常采用腹腔鏡手術治療，具有創傷小、恢復快等優勢[2]，但EMs 具有侵襲性和種植性的特點，手術可能難以徹底清除病灶，術后容易復發[3]。研究表明[4-6]，EMs 的發生與雌激素分泌過多相關，術后殘留病灶在雌激素的作用下容易復發，患者體內低雌激素狀態能夠有效抑制殘留病灶復發，且體內高水平的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血管內皮生長因子（VEGF）會促進其侵襲和種植。因此，EMs 患者的術后藥物治療具有重要臨床意義。本研究中應用達那唑聯合醋酸亮丙瑞林微球治療有效改善了EMs 術后患者臨床癥狀，并提高了自然妊娠率，現報道如下，旨在為該類疾病術后患者用藥方案選擇提供了參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月-2019 年8 月于青海省紅十字醫院接受手術治療的110 例EMs 患者作為觀察對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組55 例。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署同意書。對照組年齡22～32 歲，平均年齡（28.76±3.15）歲；體重指數21.2～25.6 kg/m2,平均體重指數（23.31±0.74）kg/m2；痛經時間3～7 年，平均痛經時間（5.27±1.64）年；疾病分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期25 例、Ⅲ期16、Ⅳ期4 例。觀察組年齡21～33 歲，平均年齡（28.36±3.22）歲；體重指數21.5～25.9 kg/m2，平均體重指數（23.58±0.68）kg/m2；痛經時間3～7 年，平均痛經時間（5.49±1.83）年；疾病分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期24 例、Ⅲ期14 例、Ⅳ期5 例。兩組年齡、體重指數、痛經時間、疾病分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），研究可比。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合EMs 的相關診斷標準[7]，并經病理學證實；②已婚育齡期女性；③合并不孕，即配偶經檢查未發現異常，未采取避孕措施情況下1年未懷孕；④符合腹腔鏡手術治療適應證，接受腹腔鏡手術治療；⑤有自然妊娠生育要求；⑥近6 個月未服用激素類藥物。

1.2.2 排除標準 ①合并糖尿病、腫瘤及重要臟器功能不全等患者；②近2 年無生育要求；③近6 個月應用過激素類藥物治療；④對本研究中應用的藥物過敏或存在應用禁忌證；⑤存在認知功能障礙。

1.3 方法 所有患者均接受腹腔鏡手術治療。對照組術后給予達那唑膠囊（上海新華聯制藥有限公司，國藥準字H31021681）200 mg/次，3 次/d，于月經第1 天開始口服，連續治療3 個月。觀察組給予達那唑聯合醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥，國藥準字H20093852，規格：3.75 mg）治療，達那唑給藥方案同對照組，另于月經第2 天給予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg 皮下注射，1 次/4 周，共皮下注射3 次。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床療效、治療前后性激素水平、MMP-9、VEGF 水平，隨訪2 年，比較兩組自然妊娠率。

1.5 療效評價 臨床癥狀基本消失，B 超顯示盆腔包塊基本消失，輸卵管造影檢查提示輸卵管至少一側暢通則評價為顯效；患者仍然存在臨床癥狀，較治療前有所改善，盆腔包塊較前明顯縮小，輸卵管單側暢通則評價為有效；患者臨床癥狀、盆腔包塊無改善，輸卵管不暢通則評價為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數×100%。

1.6 統計學分析 本研究中所有數據均采用SPSS 22.0 分析，計量資料以（）表示，比較采用t檢驗，計數資料使用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后性激素水平比較 治療后兩組LH、P、FSH、E2水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后性激素比較（，pmol/L）

表2 兩組治療前后性激素比較（，pmol/L）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

2.3 兩組治療前后MMP-9、VEGF 水平比較 治療后兩組MMP-9、VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后MMP-9、VEGF 水平比較（）

表3 兩組治療前后MMP-9、VEGF 水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

3 討論

腹腔鏡手術是EMs 的有效治療手段之一，能夠明顯緩解性交痛、月經異常、痛經等臨床癥狀，其創傷小、對機體免疫細胞功能損害小的優點有利于患者術后生育功能的恢復，尤其適用于有生育要求的育齡期婦女[8]。對于侵襲的較深的病灶，腹腔鏡手術常難以徹底清除，導致EMs 術后患者復發風險的高[9]。目前，EMs 術后患者常規給予藥物干預以達到促進殘留病灶萎縮、減少復發的目的，已經成為多臨床醫生的共識，但具體的藥物干預方法尚無統一標準，有待于進一步的研究驗證不同藥物干預方案的有效性。降低雌激素分泌，使機體達到低雌激素狀態，是EMs 治療的重要策略。

達那唑是一種弱雄激素藥物，能夠減少機體雌激素分泌，具有促進EMs 患者病灶退化、萎縮、壞死的作用，但可能會出現病情反復[10]，且單一應用療效有限。醋酸亮丙瑞林微球屬于促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）。研究顯示[11，12]，GnRH-a 有效成分醋酸亮丙瑞林通過競爭結合垂體GnRH 受體，直接抑制卵巢激素合成等機制調節機體性激素含量，減少卵巢激素的分泌，從而促進子宮內膜萎縮和退化，且該劑型緩釋性能良好，安全性和穩定性較高。本研究中觀察組EMs 患者治療總有效率高于對照組，治療后LH、P、FSH、E2水平低于對照組，表明術后聯合醋酸亮丙瑞林微球治療能夠進一步改善EMs 患者臨床癥狀，并降低性激素水平。

MMP-9 是重要的酶物質，具有降解基底膜和細胞外基質的作用，而該降解過程與EMs 的發生發展密切相關，高水平的MMP-9 能夠促進血管內皮細胞出芽，促進病灶的侵襲和種植，加重疾病進展[13，14]。VEGF 是一種促血管生成因子，參與子宮內膜增殖、EMs 病灶侵襲過程[15]。研究顯示[16]，新生血管形成是EMs 病灶生成的必要條件，高水平的VEGF 可以通過誘導血管生成促進疾病的進展。因此，降低機體MMP-9 和VEGF 水平對EMs 術后患者具有積極意義。本研究中兩組患者治療后血清MMP-9 和VEGF水平均較治療前降低，而觀察組患者下降程度更顯著，表明醋酸亮丙瑞林微球能夠降低EMs 術后患者MMP-9 和VEGF 水平，從而提高治療療效。此外，合并不孕是EMs 患者常見的繼發性表現之一，提高妊娠率是該疾病治療的重要目標。本研究中，隨訪2年，觀察組EMs 患者自然妊娠率高于對照組，可能與該治療方案具有更高的療效有關。

綜上所述，術后應用達那唑聯合醋酸亮丙瑞林微球治療EMs 療效確切，在改善患者臨床癥狀同時，能夠降低性激素及MMP-9、VEGF 水平，提高自然妊娠率。