中性粒細胞/ 淋巴細胞水平與2 型糖尿病及其動脈粥樣硬化的研究

馬曉云

（南開大學附屬醫院/天津市第四醫院內分泌科，天津 300222）

2 型糖尿病（type 2 diabetes）是一種炎癥性疾病，且炎癥標記物的水平與2 型糖尿病心血管疾病發病風險密切相關[1]。炎癥反應參與糖尿病及其并發癥的發生、發展。2 型糖尿病是動脈粥樣硬化的重要影響因素，而動脈粥樣硬化亦是一個長期的慢性炎癥過程，在此過程中，中性粒細胞活化后分泌出的炎性介質，如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等，可使氧化應激反應加劇，造成血管內皮功能紊亂[2]。有報道指出[3]，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一種新型慢性炎癥指標，在心血管疾病、惡性腫瘤、感染等多種疾病病情判斷中發揮重要作用。但關于NLR 與2 型糖尿病患者并發動脈粥樣硬化的相關性研究較少。本文從NLR 的概述入手，進一步綜述NLR與2 型糖尿病患者發生動脈粥樣硬化的研究進展。

1 NLR 的概述

有研究發現[4]，受損的血管內皮中存在大量的炎癥介質，中性粒細胞（PMNs）數目增加常與炎癥反應的發生和進展及嚴重程度相關。而淋巴細胞作為免疫調控屏障，其數目減少與機體應激反應相關。中性粒細胞在殺傷病原菌的同時，可以引起機體廣泛的組織損傷[5]。此外，中性粒細胞在自身免疫病發病機制中也起一定的作用，通過其分泌的細胞因子以及形成的一些免疫復合物來參與機體的免疫過程[6]。嗜中性粒細胞在無菌損傷、癌癥、動脈粥樣硬化以及自身免疫等發生發展過程中也有參與[7]。淋巴細胞主要見于病毒感染性疾病及血液系統的腫瘤性疾病如急慢性的淋巴細胞白血病。研究指出[8]，內皮功能障礙是血管發生病變的基礎。而受損的血管內皮中存在大量的炎癥介質，中性粒細胞數目增加常與炎癥反應的發生和進展及嚴重程度相關。淋巴細胞作為免疫調控屏障，其數目減少與機體應激反應相關[9]。NLR 獲取方法簡單、價格低廉、時效快的優勢，可整合兩種白細胞亞型的信息，避免了單獨白細胞亞型在感染、脫水情況下絕對值受影響的弊端，與其他單獨炎性指標比較具有更高的價值。同時NLR 綜合了中性粒細胞和淋巴細胞在反映動脈粥樣硬化病變程度上的優點，彌補了缺點，且交叉了細胞免疫與體液免疫兩種途徑，可以更好地反映了機體應激程度[10]。因此，NLR 作為新型炎癥指標，可更敏感的反映機體炎癥狀態。

2 NLR 與2 型糖尿病

研究顯示[11]，多種免疫細胞成分、炎癥介質以及細胞因子等參與介導的2 型糖尿病是一種慢性全身性炎癥性疾病。而免疫因素在2 型糖尿病并發癥的發病機制中起到重要作用[12]。NLR 對機體炎癥狀態反應較為敏感，通過血細胞分類計數進行簡單計算得到，且其檢測過程具有良好的重復性。2 型糖尿病患者因糖基化終末產物水平增加，機體長期處于高糖環境，炎性因子C 反應蛋白、腫瘤壞死因子α，白細胞介素6 等容易活化，以上因素均可能造成中性粒細胞計數的升高。該階段患者出現固有免疫防御異常，中性粒細胞趨化、吞噬、殺滅細菌能力等均會受到不同程度損害[13]。殷俏等[14]研究顯示，2 型糖尿病組總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、中性粒細胞計數、白介素-6、NLR 均高于健康對照組，提示糖尿病常伴有高脂血癥等代謝紊亂，并與炎癥有關。分析認為2 型糖尿病患者血脂異常的主要原因是由于胰島素不足、胰島素抵抗等所致的TC、TG 的產生過多和清除不足。葡萄糖是一種促炎物質，高血糖在過度炎癥反應中起著重要作用，加之胰島素抵抗降低了胰島素的抑制炎癥的作用，給予胰島素治療可降低炎癥因子的水平。有研究顯示[15]，初發2 型糖尿病患者NLR 水平顯著升高，如血糖控制不佳持續增高，則NLR 水平升高更加顯著，此類患者給予降糖治療后體內的炎癥反應有所緩解，推測這可能與糖代謝水平和胰島素抵抗的改善有關。降糖治療，血糖達標后，解除了糖毒性、改善了胰島素抵抗，使得患者體內炎癥減輕，進一步降低NLR。劉珊等[16]研究顯示，2 型糖尿病患者總體NLR 水平與糖耐量有關，損害程度與其更存在密切相關性。以上研究結果表明NLR 可作為評價2 型糖尿病患者在炎癥反應、反復發作治療中的新的主要指標之一。

3 NLR 與動脈粥樣硬化

近年來，研究顯示[17]，炎癥機制參與動脈粥樣硬化過程，長時間慢性炎性反應致使血管平滑肌細胞增殖或微小血管形成，同時可能誘導斑塊內出血或斑塊破裂。在唐建東等[18]研究顯示，動脈粥樣硬化內膜增厚、斑塊形成患者NLR 最高，其中內膜增厚患者NLR 水平最低，提示2 型糖尿病動脈粥樣硬化發生與NLR 介導炎性反應密切相關，且動脈粥樣硬化越嚴重，NLR 水平越高，該結論與顧洪斌[19]的研究結果一致。

患者合并糖尿病其冠狀動脈極易受累。研究顯示[21]，糖尿病患者的血糖及心臟疾病和高血壓的發生率高于50%，并且其發生率高于非糖尿病和高血壓的患者，心血管疾病的患病率比糖尿病患者高3～10倍，伴有2 型糖尿病時，動脈硬粥樣硬化可能增加。目前，糖尿病患者冠狀動脈病變的復雜性及心臟惡性事件發生率高的機制尚未完全明確，有待進一步的研究。糖尿病胰島素抵抗參與了糖脂代謝紊亂的過程，可能在動脈粥樣硬化斑塊形成、惡化和不穩定方面發揮了作用[20]。

吳智勇等[22]研究顯示，輕度硬化組、高度硬化組人群的NLR 水平較動脈正常組明顯升高，隨著動脈硬化程度增高，NLR 值越大。另有研究顯示[23]，在動脈粥樣硬化晚期階段，不穩定斑塊破裂后可引起血小板活化、聚集，誘導中性粒細胞釋放，淋巴細胞顯著降低，進而NLR 水平明顯高，促進血小板聚集。由于動脈粥樣硬化人群血管內皮損傷，中性粒細胞大量釋放，并于免疫球蛋白超家族細胞內的分子相結，促進黏附、聚集現象的發生。血小板聚集可致管腔的狹窄，從而使凝血酶凝聚，達到有效濃度，纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，促進血栓形成。說明動脈粥樣硬化發生與NLR 介導炎性反應密切相關，且動脈粥樣硬化越嚴重，NLR 水平越高。炎癥與致動脈粥樣硬化性脂蛋白的交互作用，加速動脈粥樣硬化血栓形成的進程，而白介素-1、腫瘤壞死因子-α 非直接抑制因子可延緩炎癥進展。因此，中性粒細胞在細胞聚集、遷徙、不穩定斑塊破裂、血栓形成的過程中均發揮著促動脈粥樣硬化進展的重要作用，進一步表明NLR 與動脈粥樣硬化發生、進展具有密切關系。

4 NLR 與2 型糖尿病患者動脈粥樣硬化

目前，關于NLR 與2 型糖尿病患者動脈粥樣硬化的相關性研究較少，且已有研究存在爭議。何茜等[24]研究發現，2 型糖尿病患者NLR 水平明顯高于健康者，且2 型糖尿病合并動脈硬化患者NLR水平高于2 型糖尿病未合并動脈硬化患者。早期2型糖尿病并發癥組及臨床并發癥組伴有中性粒細胞計數及白介素-6 的升高，且均高于單純2 型糖尿病組。炎癥水平也較單純2 型糖尿病患者更重，一定程度上反映了2 型糖尿病與炎癥的關系。此外，動脈粥樣硬化是大血管病變的病理基礎，而慢性炎癥又是動脈粥樣硬化發生發展的主要原因，NLR 作為炎癥反應的關鍵指標，一方面中性粒細胞分泌炎癥介質參與急性組織損傷。另一方面活化的中性粒細胞粘附于內皮細胞表面造成內皮功能紊亂，加之促炎因子表達上調，進一步加重血管炎癥，長期高血糖促進炎癥反應，炎癥導致血管平滑肌增殖、微小血管形成以及動脈硬化。在張名揚等[25]研究也提示，NLR 是2 型糖尿病患者下肢動脈粥樣硬化的獨立危險因素。因此，早期監測NLR 有助于發現糖尿病中未診斷的及亞臨床動脈粥樣硬化，并能夠監測動脈硬化的進展。

5 總結

NLR 與糖尿病患者動脈粥樣硬化密切相關，可通過檢測NLR 可評估糖尿病動脈粥樣硬化的嚴重程度。為細化和管理患者提供了有力的參考依據。同時NRL 作為一種系統性炎癥指標，具有簡便易測、穩定性高的優勢，在糖尿病大血管并發癥的監測中有很大的應用前景。目前對于其與臨床疾病關系的具體機制，尚需基礎研究的支持，了解NLR 水平的高低在糖尿病合并動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化嚴重程度的預測價值均有待于大規模的臨床研究進一步研究闡明。