活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變療效的Meta 分析

么俊鵬，馬顯軍

（天津市寧河區中醫醫院腦病科1，心血管糖尿病科2，天津 301500）

下肢動脈病變（lower limb vascular disease）是糖尿病（diabetes）的常見并發癥，是導致患者截肢的重要原因之一，給患者及其家人造成嚴重的經濟負擔和生活負擔。目前糖尿病下肢血管病變治療措施包括降糖、降壓、降脂、運動康復鍛煉等基礎治療，西洛他唑、沙格雷酯等具有擴張血管、抗血小板等多重藥理作用的對癥治療以及外科手術等治療[1]。眾多治療藥物和措施可一定程度上延緩疾病的進展，減少患者痛苦，改善生活質量。活血化瘀類中藥是中醫治療血瘀證的常用藥物，可用于中醫消渴病、胸痹心痛病等多種疾病。現代研究表明，活血化瘀類中藥具有抗血小板聚集、擴張血管、改善循環等多種藥理作用。在臨床中，使用降糖、降壓、降脂、抗血小板等藥物同時，加用活血化瘀類中藥治療糖尿病下肢血管疾病具有較好的臨床療效。但目前研究報道其療效差異較大，且目前的研究多為小樣本、單中心研究，結論缺乏大規模臨床數據證明其有效性。基于此，本研究檢索國內外主要醫學數據庫中與糖尿病下肢血管病變相關的臨床研究，系統評價活血化瘀類中藥治療糖尿病下肢血管病變的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國知網全文期刊數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Pubmed、Embase 及Cochrane 數據，時間設置建庫以來至2020 年12 月31 日（數據更新至2020 年底），并根據閱讀的相關文獻中參考文獻追溯其他數據庫來源的文獻。檢索詞包括藥物部分：活血、化瘀、破血、逐瘀、行血等代表具有中醫活血化瘀功效的中醫特征詞匯，疾病部分包括：糖尿病、消渴合并壞疽、糖尿病下肢血管病變、消渴合并脈痹等具有糖尿病足特點的詞匯。英文檢索詞包括：Diabetic Feet、Feet,Diabetic、Foot,Diabetic、Foot Ulcer,Diabetic，huoxue、huayu、poxue、zhuyu、quyu、hexue、xingxu。中國知網檢索式：SU=（’活血’+’化瘀’+’破血’+’逐瘀’+’行血’)*(’糖尿病’+’消渴’)*(’下肢血管病變’+’壞疽’+’脈痹’）；Pubmed 檢索式：((((Foot,Diabetic[Title/Abstract]) OR (Diabetic Feet [Title/Abstract])) OR(Feet,Diabetic[Title/Abstract])) OR (Foot Ulcer,Diabetic [Title/Abstract])) OR ("Diabetic Foot/therapy"[Mesh])) AND ((("huoxue"[Title/Abstract] OR "huayu"[Title/Abstract] OR "poxue" [Title/Abstract] OR "zhuyu"[Title/Abstract] OR "quyu"[Title/Abstract] OR"hexue"[Title/Abstract] OR "xingxue"[Title/Abstract])AND (humans[Filter])) AND ((clinical[Title/Abstract]AND trial [Title/Abstract]) OR clinical trials as topic[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random* [Title/Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①具有明確診斷標準（包括糖尿病診斷標準或糖尿病病史，有客觀的下肢動脈病變的診斷標準或糖尿病足診斷標準）；②具有明確的臨床療效判斷標準（應包括主觀的臨床療效判定標準和血管情況判定的客觀標準）；③隨機臨床對照研究，無論是否采用隱蔽分組、盲法；④治療組藥物治療包括活血化瘀類中藥，單方或復方制劑，口服、外用、注射劑等劑型，對照組采用除活血化瘀藥之外的其他藥物，且不包括任何活血化瘀藥；⑤各組患者治療措施包括降糖、降壓等基礎治療措施，且年齡、性別、病程等數據具有可比性

1.2.2 排除標準 ①綜述、系統評價、個人經驗、病例報道、用藥規律等相關非臨床對照研究文獻；②重復發表文獻，納入數據較完整的文獻；③動物、細胞、組織學研究等非臨床研究文獻，回顧性分析文獻，以及危險因素、預后相關的文獻等。

1.3 文獻篩選、數據提取及質量評價 文獻篩選及數據提取由兩人采用背對背方式獨立進行評價，依據納入、排除標準閱讀文獻題目、摘要、原文等相關信息，有爭議的文獻由第3 人評價，共同商討是否納入研究。文獻質量評價采用Cochrane 系統評價手冊5.3中有關RCT 質量評價方法進行，評價內容包括隨機分組方法、分配隱藏、盲法、結果評價、結局數據完整性、選擇性報道、其他偏移等。

1.4 統計學分析 納入指標均采用二分類變量分析，臨床療效指標分為有效、無效，其中痊愈、顯效、有效等非無效指標合并為有效，比較各研究間的有效性。采用Revman5.3 進行文獻質量評價及生成森林圖等指標。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）分析統計量，各效應量均為95%可信區間（confident interval，CI）。異質性檢驗采用I2檢驗和Q檢驗，無明顯異質性（P≥0.10，I2≤40%）采用固定效應模型，有異質性（P＜0.10，I2＞40%）采用隨機效應模型。發表偏移采用漏斗圖及Egger 檢驗，敏感性分析采用逐項剔除法了解研究結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 CNKI 共檢索文獻865 篇，CBM 706 篇，Embase 40 篇，Pubmed 38 篇，Cochrane 151篇，其他途徑0 篇。刪除重復文獻，排除不相關文獻，閱讀題目、摘要，刪除非中藥治療文獻、綜述、個案、基礎研究、回顧性研究、非對照研究、以及治療組和對照組均包含活血藥物的文獻，獲取原文，參照診斷標準、納入排除標準等，最終納入文獻12 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征 納入文獻的作者、時間、有效、無效病例數、安全性評價等特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 臨床療效評價 12 篇文獻均提及臨床療效，各研究見無明顯異質性（P=0.31＞0.1，I2=13%＜40%），采用固定效應模型分析。中藥組566 例，有效病例503例，有效率88.9%，對照組557 例，有效病例385 例，有效率69.1%，中藥組臨床療效優于對照組（OR=4.13，95%CI：2.95～5.79，P＜0.05），見圖2。

圖2 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變的臨床療效

2.4 發表偏移 漏斗圖顯示，圖形基本對稱，見圖3；Egger 檢驗顯示，t=0.43，P=0.69，見圖4；逐項剔除影響本次研究的穩定性因素，所有結果均在可信區間內，研究結果穩定，見圖5、表2。

表2 活血化瘀中藥治療糖尿病下肢血管病變敏感性分析表

圖3 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變有效率漏斗圖

圖4 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變有效率發表偏移Egger 圖

圖5 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變的敏感性分析圖

2.5 文獻質量評價 采用Revman5.3 手冊中的有關標準針對文獻質量進行評價，結果表明，納入研究檢測偏移、選擇偏移風險較低，選擇偏移、實施偏移、數據完整性等風險較高，見圖6。

圖6 活血化瘀中藥治療糖尿病下肢血管病變文獻質量評價圖

2.6 安全性評價 4 篇文獻報告了治療后及隨訪過程中監測的不良反應，不良反應多較短暫，多屬口服藥物導致的胃腸不適，對治療無明顯影響。

3 討論

活血化瘀類中藥是中醫常用的藥物，種類多，藥理作用廣泛，對糖尿病下肢血管病變也有一定的藥理作用。糖尿病屬慢性疾病，中醫多稱為消渴病，病因多包括氣虛、血瘀、陰虛燥熱、陰陽俱虛，與肝、脾胃等病位相關[14]。糖尿病發展過程中，血瘀、氣陰兩虛、陰虛燥熱證是重要的證型[15]。劉志龍等[16]認為瘀血阻絡證在糖尿病各證型中均有兼夾，貫穿疾病的全過程。糖尿病足中瘀血阻絡同樣是重要的證型表現[17]。糖尿病及并發癥的中醫證型與生化指標、功能檢查具有一定的相關性。有關研究表明，糖尿病中醫證型與糖化血紅蛋白[18]、糖脂代謝生化指標[19]、動態血糖變化[20]等有一定的相關性。糖尿病下肢血管病變中醫證型與現代醫學相關指標亦有一定的相關性。趙佩亮等[21]研究發現，糖尿病下肢血管病變患者超聲中下肢動脈狹窄率、血流速度等指標與中醫證型具有一定的相關性，其中血瘀證是糖尿病下肢血管疾病的重要證型。糖尿病及糖尿病下肢血管病變多存在明顯得瘀血過程及瘀血的表現，均應采用包括活血化瘀的治療措施[22]。

活血化瘀類中藥是指凡能通暢血行、消散瘀血，治療瘀血證為主要作用的藥物。多具有辛散苦行等作用，具有止痛、調經、療傷、消癥等作用[23-25]。活血化瘀類中藥包括丹參、桃仁、紅花、川芎等藥物。藥理作用包括改善血液流變學、血流動力學，改善微循環、促進血管再生、抗血栓、抗血小板等作用[26-28]。有研究[29]總結平性活血化瘀藥的特點，化學成份包括黃酮類、萜類、苯丙素類、甾體類、生物堿類等，其中多種化學成份奠定了活血化瘀藥的多種藥理基礎。對心腦血管系統具有抗血小板聚集和抗血栓，對缺血再灌注損傷的保護、降脂等作用，活血化瘀藥同時具有抗腫瘤、抗纖維化、抗炎陣痛、調節免疫等作用。其中抗血小板作用機制包括抗血小板粘附，抑制ADP 途徑、TXA2 途徑等抗血小板激活，抗血小板聚集等藥理作用[30]。

多項研究表明，活血化瘀中藥可以治療糖尿病下肢動脈疾病。陳焱等[31]采用益氣活血通脈法（補陽還五湯加減）治療糖尿病下肢動脈硬化病變，中醫癥候療效顯著，在下肢動脈超聲檢測指標、血液流變學指標等方面活血化瘀中藥療效顯著，同時能夠改善血管內皮功能。朱正花[32]采用益氣通絡方治療血瘀型糖尿病下肢血管病變，取得了類似的臨床療效。吳迪[33]通過活血化瘀中藥足浴治療糖尿病足，具有較好的臨床療效，且能較好的改善踝肱指數。

本研究共納入12 篇文獻，1123 例患者（中藥組566 例，對照組557 例），相關文獻治療措施包括中藥湯劑口服和外洗治療。本次研究主要收集患者的臨床療效情況，并將臨床療效簡化為有效、無效兩種情況。經異質性檢驗，納入文獻無明顯異質性（P=0.31＞0.1，I2=13%＜40%），采用固定效應模型，結果表明中藥組療效優于對照組（OR=4.13，95%CI：2.95～5.79，P＜0.05）。

目前糖尿病下肢血管病變的治療措施，包括代謝管理、下肢運動康復、藥物治療和手術干預治療等措施[1]。在糖尿病下肢血管疾病早期，藥物治療具有一定的療效。有關研究[34]總結了舒洛地特聯合辛伐他汀治療糖尿病下肢血管病變的臨床療效，發現其在無痛行走距離、最長行走距離、血流速度、搏動指數等方面存在一定的優勢。對于病情較為嚴重者，采用介入治療等措施具有一定的優勢。另有研究[35]分析了下肢動脈旁路移植術和腔內治療對下肢動脈嚴重閉塞的治療作用，發現下肢動脈旁路移植術能夠提高下肢動脈遠期通暢率，降低中遠期死亡率，腔內治療能夠減少手術創傷，降低手術早期并發癥，縮短住院時間等。中醫中藥治療糖尿病下肢血管病變具有一定的優勢，在服用西藥的基礎上加用中藥治療能夠明顯提高臨床療效。本次研究結果表明，加用活血化瘀中藥治療，能夠提高糖尿病下肢血管疾病的臨床療效。

本研究對文獻發表偏移采用漏斗圖法和Egger檢驗。結果顯示，漏斗圖基本對稱，說明本次研究無明顯發表性偏移；Egger 檢驗亦表明本次研究無明顯發表性偏移（P＞0.05）。采用逐項研究剔除法了解本次研究敏感性，剔除某一項研究后本次研究的結論不變，說明本次研究結論較為穩定。本研究依據Rveman5.3 手冊的相關標準，對納入文獻的隨機分組方法、隱蔽分組情況、盲法實施等情況進行評價。結果表明納入的文獻僅在隨機分組方法、檢測偏移兩方面具有較低的風險。在盲法實施、隱蔽分組等方面存在較高的風險，說明本次研究納入文獻的質量一般，后續將開展更高質量的研究來進行驗證。

本次研究所有文獻均明確指出了患者臨床癥狀改善的判定標準、分級標準，但臨床癥狀改善具有一定的主觀性，評價臨床療效結合一定的客觀指標可能更有說服性。

本次研究雖然納入文獻無明顯發表偏移，各研究間異質性較小，但臨床研究質量不高，對結果的說服力有一定的影響。以后需要更多的高質量臨床研究，了解中藥治療糖尿病下肢血管病變的情況。

綜上所述，活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變的臨床療效可靠，但需要臨床進一步了解此類中藥的作用。