硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用對(duì)顆粒流動(dòng)性及溶出的影響

李慧芳，付清爽，王敏杰

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑部，內(nèi)蒙古 呼和浩特010050；2.山東齊都藥業(yè)有限公司；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）

硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，廣泛用于藥物制劑中，在片劑的生產(chǎn)中，主要用作潤(rùn)滑劑，使用濃度為0.25%~5.0%，通常認(rèn)為口服無(wú)毒[1]。由于硬脂酸鎂的疏水性能阻礙藥物從固體制劑中溶出[2]，因此，在處方中使用盡可能低的濃度。混合硬脂酸鎂和片劑顆粒時(shí)，增加混合的變異系數(shù)，會(huì)降低溶出速度。增加混合時(shí)間，會(huì)降低片劑的溶出速度和破碎強(qiáng)度，也會(huì)能增加片劑的脆碎度，因此應(yīng)謹(jǐn)慎控制硬脂酸鎂的混合時(shí)間[3]。

十二烷基硫酸鈉是一種典型的陰離子表面活性劑，它具有良好的增溶[4]、去污[5]、乳化[6]、發(fā)泡性能[7]等特點(diǎn)，可用作片劑和膠囊劑的潤(rùn)滑劑[8]、潤(rùn)濕劑，廣泛應(yīng)用于化妝品、口服和局部用制劑處方中。

硬脂酸鎂能夠改善顆粒的流動(dòng)性[9]，但是容易造成片劑脆碎度較高，崩解時(shí)間延長(zhǎng)，影響片劑溶出。十二烷基硫酸鈉作為陰離子表面活性劑，能夠加快藥物的溶出[10]。本研究通過(guò)對(duì)硬脂酸鎂及十二烷基硫酸鈉用量進(jìn)行對(duì)比，旨在證明硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用，顆粒流動(dòng)性及溶出度明顯好于單用硬脂酸鎂或單用十二烷基硫酸鈉，且重現(xiàn)性及穩(wěn)定性均比較理想。現(xiàn)介紹如下：

1 儀器與試藥

1.1 儀器

HLSG-30P高效制粒混合機(jī)（浙江明天機(jī)械有限公司），202型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（山東濰坊精鷹醫(yī)療器械有限公司），F(xiàn)ZB-150粉碎整粒機(jī)（浙江小倫制藥機(jī)械有限公司），DP30A單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限公司），SY-3片劑多用測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司），F(xiàn)ADT-800自動(dòng)溶出儀（上海富科思分析儀器有限公司），UV-2600紫外分光光度計(jì)（日本島津）。

1.2 試藥

替硝唑，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉。

2 方法與結(jié)果

2.1 工藝介紹

2.1.1 制粒使用HLSG-30P高效制粒混合機(jī)進(jìn)行制粒，將替硝唑、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉投入制粒機(jī)中，低速攪拌、剪切3min，加入適量純化水，繼續(xù)低速攪拌、剪切5min，最后，高速攪拌、剪切1min。將顆粒取出，65℃干燥，整粒。

2.1.2 壓片將外加輔料加入干燥合格的顆粒，混合10min后壓片，然后包衣，最后進(jìn)行包裝。

2.2 外加輔料的選擇

2.2.1 外加輔料設(shè)計(jì)采取四種不同的外加輔料設(shè)計(jì)，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉在處方所占的比例不相同（見(jiàn)表1）。

表1 四種不同處方比例

2.2.2 處方篩選（1）檢測(cè)方法。以下檢測(cè)方法均采用《中國(guó)藥典》中相應(yīng)的方法。①休止角測(cè)定方法：顆粒從一定高度的漏斗中自然下落到水平板上，直至漏斗中不再有顆粒落下，求所形成的圓錐和水平板間的角度θ。粉體自漏斗自由下落在圓盤上形成半徑為r堆集體，堆集體高度固定為h，則tanθ=h/r[11]；②脆碎度檢測(cè)方法：稱取總重約為6.5g，片重為0.65g或以下者若干片；稱取10片片重大于0.65g者。吹風(fēng)機(jī)除去片劑脫落的粉末，精密稱重，置于圓筒中，轉(zhuǎn)動(dòng)100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不超過(guò)1%，且不得檢出龜裂、斷裂及粉碎的片。一般本試驗(yàn)僅作1次。若減失重量超過(guò)1%，應(yīng)復(fù)測(cè)2次，3次的平均減失重量不超過(guò)1%，且不得檢出龜裂、斷裂及粉碎的片；③崩解時(shí)限檢測(cè)：通過(guò)上端的不銹鋼軸懸掛將吊籃置于支架上，并浸入1000mL燒杯中，降低吊籃位置至低點(diǎn)時(shí)使篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯中盛有溫度為（37±1）℃的水，升高水位髙度至髙點(diǎn)時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處，吊籃頂部不可浸沒(méi)于溶液中；④溶出度檢測(cè)：取本品，照溶出度與釋放度測(cè)定法（通則0931第一法），以鹽酸溶液（9—1000）900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)3min時(shí)，取溶液10mL，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（通則0401），在317nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另取替硝唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，加0.002mol/L的鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每lmL中約含12%的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量；（2）檢測(cè)結(jié)果（見(jiàn)表2）；（3）處方選擇。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分析，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用（處方三和處方四）作為外加輔料時(shí)顆粒流動(dòng)性及片劑溶出度明顯優(yōu)于單用硬脂酸鎂（處方二）作為外加輔料或單用十二烷基硫酸鈉（處方一）作為外加輔料。處方四的設(shè)計(jì)中外加輔料用量少于處方三，但效果依然優(yōu)于處方二或處方一，故選擇處方四。

表2 檢測(cè)結(jié)果

2.3 穩(wěn)定性考察

2.3.1 樣品制備按照處方四，進(jìn)行三批樣品制備，每批5000片。

2.3.2 穩(wěn)定性考察條件按照《中國(guó)藥典》中影響因素考察要求進(jìn)行試驗(yàn)。（1）高溫試驗(yàn)。將樣品開(kāi)口置于溫度60℃，濕度75%條件下的潔凈容器中，放置10天，于第5天和第10天分別取樣，檢測(cè)性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度；（2）高濕試驗(yàn)。將樣品開(kāi)口置于25℃相對(duì)濕度為（90±5）%條件下潔凈容器中放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度，同時(shí)準(zhǔn)密稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，用以考察供試品的吸濕潮解性能。若增重5%以上，則在相對(duì)濕度（75±5）%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則無(wú)需再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器中如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液[15.5~60℃，相對(duì)濕度（75±1）%]，KNO3飽和溶液（25℃，相對(duì)濕度92.5%）；（3）光照試驗(yàn)。將樣品開(kāi)口置于裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，調(diào)節(jié)照度為（4500±500）lx，放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度，特別要注意供試品的外觀變化。

2.3.3 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)結(jié)果（見(jiàn)表3）

表3 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

一般認(rèn)為藥品的原料、輔料、配方、工藝都會(huì)對(duì)藥品的溶出行為產(chǎn)生影響，目前已有不少學(xué)者在從事這方面的研究[12,13]。本研究對(duì)硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用作為外加輔料，進(jìn)行了對(duì)比研究，按照《中國(guó)藥典》對(duì)樣品的休止角、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度等進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析比較。結(jié)果表明，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用作為外加輔料，效果明顯好于單用硬脂酸鎂或單用十二烷基硫酸鈉。

使用篩選出的最佳處方，進(jìn)行三批樣品制備，并按照《中國(guó)藥典》要求進(jìn)行穩(wěn)定性考察。處方工藝重現(xiàn)性好，穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果均符合《中國(guó)藥典》要求。

一般情況下，粒徑較小、比表面積大且表面粗糙、不規(guī)則的顆粒壓縮成型性較好。但粒徑小、表面粗糙、不規(guī)則等因素會(huì)增大粒子間的摩擦力和黏著力，降低粉體粒子的流動(dòng)性，從而影響片劑的質(zhì)量[14]。硬脂酸鎂因其優(yōu)良的潤(rùn)滑性，能夠明顯改善粉體粒子的流動(dòng)性，在固體制劑生產(chǎn)中被廣泛應(yīng)用。但由于硬脂酸鎂呈疏水性，常會(huì)出現(xiàn)因過(guò)潤(rùn)滑效應(yīng)而引起阻滯藥物溶出及降低片劑硬度的不良現(xiàn)象。十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂連用，一方面能夠在保證潤(rùn)滑效果的前提下減少硬脂酸鎂的用量，另一方面，十二烷基硫酸鈉能夠起到促進(jìn)片劑崩解、加快溶出的作用[15]。同時(shí)，硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用能夠明顯降低外加輔料的用量，降低生產(chǎn)成本。通過(guò)穩(wěn)定性考察，表明硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用生產(chǎn)樣品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典》要求。

所以硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉連用作為外加輔料，能夠明顯改善顆粒的流動(dòng)性，降低硬脂酸鎂的用量。有效解決硬脂酸鎂用量增加帶來(lái)的片劑脆碎度高、崩解延遲的問(wèn)題。