特發(fā)性膜性腎病患者免疫抑制劑治療后新發(fā)糖尿病的危險因素分析

任燕 邵麗娜 陳茂盛 金娟 龔建光 李一文 何強

特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）是成人腎病綜合征最常見的病因。研究發(fā)現(xiàn)，膜性腎病的發(fā)生與長期暴露于高水平的細顆粒（PM 2.5）環(huán)境有關(guān)；盡管約30%的患者可自發(fā)緩解，但多數(shù)患者需要持續(xù)使用免疫抑制劑（immunosuppressive drugs,ISDs）治療[1]。腎臟疾病改善全球結(jié)果（the kidney disease improving global outcomes,KDIGO）指南建議將環(huán)磷酰胺和類固醇作為IMN的一線治療方法；并推薦鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors,CNIs），包括他克莫司和環(huán)孢霉素，作為初始治療的唯一替代方案[2]。多項研究證實了他克莫司聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療IMN的效果[3-5]。一項薈萃分析顯示，他克莫司誘導(dǎo)IMN患者在1年內(nèi)疾病緩解的療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)[6]。鑒于環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)較多，許多IMN患者在獲得治療相關(guān)的知情同意時會選擇CNIs治療。然而臨床發(fā)現(xiàn)，在使用他克莫司治療IMN后，部分患者出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象，提示ISDs或可致糖尿病。在器官移植研究領(lǐng)域中，糖皮質(zhì)激素和CNIs的使用被認為是移植后糖尿病發(fā)生的主要原因[7]。目前關(guān)于ISDs使用后新發(fā)糖尿病的大部分認知來自非慢性腎臟病人群，如類風(fēng)濕疾病患者中類固醇誘導(dǎo)的糖尿病研究[8]。對ISDs治療的IMN患者新發(fā)糖尿病（new-onset diabetes mellitus,NODM）的發(fā)生率和危險因素缺乏了解。本研究旨在分析使用他克莫司聯(lián)合低劑量皮質(zhì)類固醇治療的IMN患者發(fā)生NODM的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年9月至2019年8月浙江省人民醫(yī)院腎臟病中心收治的IMN患者102例，均經(jīng)腎活檢確診。患者均采用他克莫司聯(lián)合低劑量皮質(zhì)類固醇治療，療程至少3個月。其中男62例，女40例；年齡50（33，62）歲。治療后隨訪7.7～30個月，中位隨訪時間14.7個月。其中ISDs治療后發(fā)生NODM患者38例（NODM組），未發(fā)生NODM患者64例（no-NODM組），NODM發(fā)生率為37.2%。NODM標(biāo)準(zhǔn)：患者有糖尿病癥狀伴有隨機血糖濃度≥11.1 mmol/L，或空腹血糖濃度≥7.0 mmol/L，或在口服葡萄糖耐量試驗中2 h血糖濃度≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%[9]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2020QT150）。

1.2 方法 患者糖皮質(zhì)激素口服初始劑量為每日0.4 mg/kg，然后每4周減少5 mg至10 mg/d，連續(xù)6個月。他克莫司口服的初始劑量為每日0.05 mg/kg，并根據(jù)靶濃度調(diào)整至5～8 ng/ml[10]。同時，伴高血壓患者予以降壓藥治療，以達到＜130/80 mmHg的目標(biāo)水平；嚴(yán)重低白蛋白血癥（＜20 g/L）患者進行抗凝治療[10]。

1.3 療效評價 完全緩解：治療開始后蛋白尿＜0.3 g/d，經(jīng)2次檢測（至少間隔1周）確認，血清白蛋白水平、血清肌酐水平正常。部分緩解：治療開始后蛋白尿＜3.5 g/d，且其峰值降低50%或以上，經(jīng)2次檢測確認，至少間隔1周。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 102例IMN患者接受ISDs治療后疾病完全緩解55例，部分緩解25例，緩解率為78.4%。NODM組與no-NODM組患者緩解率分別為86.8%（33/38）、73.4%（47/64），兩組患者疾病緩解率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 NODM組與no-NODM組患者臨床特征比較 與no-NODM組相比較，NODM組患者年齡較大，空腹血糖水平較高，LDL-C水平較低（均P＜0.05）。兩組患者性別、高血壓家族史、高血壓病史、糖皮質(zhì)激素使用史、BMI、血清白蛋白、血清肌酐、eGFR、TG、24 h 尿蛋白、血尿酸、病理分期等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 NODM組與no-NODM組患者臨床特征比較

2.3 IMN患者ISDs治療后NODM的危險因素分析 單因素logistic回歸分析顯示，年齡每增加10歲、空腹血糖水平和LDL-C是IMN患者ISDs治療后NODM的危險因素。由于體重超重（BMI≥24）與胰島素抵抗之間的關(guān)系明確，進一步分析將體重超重納入其中。由于糖皮質(zhì)激素存在可能導(dǎo)致高血糖的不良反應(yīng)，進一步分析納入了糖皮質(zhì)激素使用史。以NODM為因變量，以年齡、糖皮質(zhì)激素使用史、超重、空腹血糖和LDL-C為自變量，進行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡增加、空腹血糖偏高是IMN患者ISDs治療后發(fā)生NODM的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 NODM組與no-NODM組患者臨床特征比較

3 討論

本研究中，在接受他克莫司聯(lián)合低劑量皮質(zhì)類固醇治療的102例IMN患者中，有38例患者出現(xiàn)NODM，發(fā)生率為37.25%。這38例NODM患者中50%的患者在治療3個月內(nèi)出現(xiàn)。本研究患者中位年齡為50歲，第1個四分位數(shù)和第3個四分位數(shù)之間的年齡范圍為33～62歲。這一年齡范圍具有代表性，與以往膜性腎病的研究報道相似[11-12]。年齡增加和偏高的空腹血糖是IMN患者ISDs治療后發(fā)生NODM的危險因素，提示在制定IMN患者的治療策略時，需要結(jié)合年齡和空腹血糖水平考慮。有研究認為，基線蛋白尿水平和甲潑尼龍的大量使用與NODM顯著相關(guān)，特別是在50歲以上的患者中，年齡是NODM的主要危險因素[13-14]。

一項薈萃分析表明，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖發(fā)生頻率較高[8]。本研究結(jié)果提示IMN患者接受他克莫司聯(lián)合低劑量皮質(zhì)類固醇治療后NODM發(fā)生率較高，部分原因可能是低劑量皮質(zhì)類固醇和他克莫司的疊加效應(yīng)。他克莫司致糖尿病作用的可能機制是胰島細胞壞死導(dǎo)致胰島素分泌減少和胰島素抵抗增加[15]。葡萄糖耐量隨年齡增長逐漸下降[16-17]，這可能是由于β和α細胞的端粒縮短[17]和人類胰島細胞與年齡相關(guān)的DNA甲基化的變化[18]。這兩個效應(yīng)可以解釋本研究的結(jié)論，隨著年齡的增加，發(fā)展為NODM的風(fēng)險也相應(yīng)增加。一項研究表明，接受肝移植的NODM患者可以從他克莫司轉(zhuǎn)化為環(huán)孢素中獲益，因為這可以改善葡萄糖代謝[19]。根據(jù)KDIGO，環(huán)孢素作為IMN的二線ISDs治療方案[2]，可能是這些發(fā)展為NODM的患者一個較合適的選擇。然而，這需要在前瞻性隨機對照研究中進一步證實。在本研究中，NODM組患者盡管空腹血糖水平在正常水平范圍，但是比no-NODM組要明顯升高，提示臨床需要對于空腹血糖在正常范圍但偏高的患者在接受此類ISDs治療前更加謹(jǐn)慎。

本研究存在局限性。首先，在開始治療前并沒有對所有患者進行口服葡萄糖耐量檢測，因此，糖耐量受損但空腹血糖水平正常的患者可能也包括在內(nèi)。第二，研究樣本量小，統(tǒng)計結(jié)果有一定的偏倚。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合低劑量皮質(zhì)類固醇治療IMN是有效的，但存在NODM風(fēng)險。年齡增長和空腹血糖偏高水平是接受他克莫司聯(lián)合低劑量皮質(zhì)類固醇治療的IMN患者發(fā)生NODM的主要危險因素。存在高齡和空腹血糖偏高現(xiàn)象的IMN患者應(yīng)更加謹(jǐn)慎地選擇治療方案。