重復經(jīng)顱磁刺激對注意缺陷多動障礙患兒的療效研究

陶丹紅 孔微 陶明 盧眺眺 韓耀靜 鄒瑩 吳緒旭 石敏

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）是一種以注意缺陷為主，常伴有活動過多、行為沖動、學習困難等臨床特點的精神障礙，通常發(fā)生在12歲前，是當今兒童精神衛(wèi)生領(lǐng)域研究最廣泛的疾病之一，影響著世界8%～12%的兒童[1]。該病分為注意缺陷為主型、多動/沖動為主型、注意缺陷與多動/沖動混合型。ADHD患病率男孩高于女孩，其中美國ADHD患兒男女比為 4∶1～9∶1，我國患兒男女比約為 3∶1[2]。過去許多學者認為ADHD患兒至青春期后癥狀會減輕，但一項對ADHD患兒長期隨訪和成人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，這些癥狀對個體的認知及行為產(chǎn)生持續(xù)性影響，很多癥狀延續(xù)至成人階段[3]，表現(xiàn)為工作效率降低、人際交往障礙和物質(zhì)濫用等[4]。此外，ADHD通常會伴發(fā)其他行為障礙，如品行障礙、學習障礙、睡眠紊亂等[5]。因此，盡早確診并給予及時、有效的治療，對ADHD患兒預后及成長具有重要意義。近年來，除了藥物治療，很多干預方法開始用于ADHD的治療，如重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）、腦電生物反饋、心理治療等。因此，本研究采用SNAP-Ⅳ量表（父母版）、視聽整合持續(xù)操作測試（integrated visual and auditory continuous performance test,IVACPT）、腦漲落圖分析（encephalofluctuography,EFG）對rTMS治療前后ADHD患兒的注意力功能等進行評估，以探討rTMS對ADHD患兒的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年1月至2020年12月在浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院就診的ADHD中注意缺陷與多動/沖動混合型患兒33例，其中男28例，女5例；年齡 7～14（9.39±2.14）歲；病程 12～84（41.39±23.41）個月。納入標準：（1）ADHD的診斷符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第5版相關(guān)標準[6]，屬于注意缺陷與多動/沖動混合型；（2）年齡 7～14 歲；（3）病史超過 6 個月且6個月內(nèi)未接受相關(guān)治療；（4）無明顯智力缺陷（聯(lián)合瑞文智力測驗顯示智商＞80）；（5）軀體健康，全身發(fā)育無明顯異常，聽力無障礙，裸眼/矯正視力達4.9～5.0；（6）無其他精神疾病、嚴重器質(zhì)性疾?。唬?）無物質(zhì)濫用史。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過，所有患兒及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 使用武漢依瑞德CCY-I磁場刺激儀。患兒仰臥位，囑全身肌肉放松；線圈與患兒頭部相切，通過刺激患兒右側(cè)大腦運動皮質(zhì)引起肉眼可觀察到的肌肉收縮來確定靜息運動閾值，刺激強度從30%開始，每次以5%的幅度逐步增加刺激強度，直到10次刺激中有5次能夠誘發(fā)出左手手指的跳動，即該患兒的靜息運動閾值。治療時患兒躺在治療床上，身上去除金屬物品。先行左側(cè)前額葉背外側(cè)1 Hz的rTMS治療，刺激線圈放置在左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)，刺激強度從50%靜息運動閾值開始（每維持5次治療后，在患兒可耐受情況下增加5%的刺激強度，最高不超過80%靜息運動閾值），刺激時間8 s，刺激個數(shù)8個，間歇時間3 s，重復次數(shù)81次，總刺激個數(shù)648個，治療持續(xù)時間15 min。再行右側(cè)前額葉背外側(cè)5 Hz的rTMS治療，刺激線圈放置在右側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)，刺激強度從50%靜息運動閾值開始（每維持5次治療后，在患兒可耐受情況下增加5%的刺激強度，最高不超過80%靜息運動閾值），刺激時間3 s，刺激個數(shù)30個，間歇時間35 s，重復次數(shù)23次，總刺激個數(shù)690個，治療持續(xù)時間15 min。隔天治療1次，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標 治療前后由同一位研究人員指導家長完成SNAP-Ⅳ量表（父母版）評估，同時對患兒行IVA-CPT和EFG檢測，觀察rTMS治療過程中可能出現(xiàn)的頭暈、頭痛、睡眠障礙、癲癇發(fā)作等不良反應發(fā)生情況。

1.3.1 SNAP-Ⅳ量表（父母版）評估 該量表內(nèi)容包括注意力缺陷（條目 1～9）、多動-沖動（條目 10～18）和對立違抗性障礙（條目19～26）3個因子，每個條目分為4個等級：完全沒有為0分；有一點點為1分；不算少為2分；非常多為3分。如果注意力缺陷因子或多動-沖動因子評分≥1.6分，基本確定為ADHD；如果在1.1～1.5分之間，那么這兩個因子條目里必須至少有5項評分為2分和（或）3分才可以確定為ADHD；如果兩個因子評分≤1分，則不考慮ADHD。該量表具有良好的信度和效度[7]，家長根據(jù)兒童實際情況進行填寫。

1.3.2 IVA-CPT 使用南京偉思醫(yī)療科技有限責任公司提供的IVA-CPT軟件，由500個刺激組成，包括聽覺和視覺刺激（1或2）。當聽到或看到“1”時，點擊鼠標左鍵1次，此為靶刺激；當聽到或看到“2”時，不作反應，此為非靶刺激。整個測試持續(xù)時間20 min，測試結(jié)束后系統(tǒng)會得出相關(guān)指標（綜合控制力商數(shù)、聽覺/視覺控制力商數(shù)、綜合注意力商數(shù)、聽覺/視覺注意力商數(shù)）。ADHD分型依據(jù)IVA-CPT結(jié)果[8]，綜合控制力商數(shù)和綜合注意力商數(shù)均＜85判定為注意缺陷與多動/沖動混合型。

1.3.3 EFG 使用中國北京舒普生EFG儀，腦電信息中超慢波頻率與相應神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后電位具有相關(guān)性，每一種超慢波頻率對應一種神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后電位，這種對應關(guān)系（密碼關(guān)系）在近20年來已被驗證：1 mHz超慢波對應γ-氨基丁酸，3 mHz超慢波對應興奮因子3，6 mHz超慢波對應興奮因子6，5 mHz超慢波對應乙酰膽堿，7 mHz超慢波對應去甲腎上腺素，11 mHz超慢波對應多巴胺，4 mHz超慢波對應5-羥色胺，2 mHz超慢波對應谷氨酸，13 mHz超慢波對應抑制因子13。依照國際標準10/20系統(tǒng)設(shè)置16導電極，在受試者清醒、閉目、安靜狀態(tài)下采集10 min腦電信息，對刪除干擾信息及偽差后的腦電信息計算若干超慢波功率值，包括 1 mHz（γ-氨基丁酸）、2 mHz（谷氨酸）、3 mHz（興奮因子 3）、4 mHz（5-羥色胺）、5 mHz（乙酰膽堿）、6 mHz（興奮因子 6）、7 mHz（去甲腎上腺素）、11 mHz（多巴胺）和13 mHz（抑制因子13）的絕對功率值、相對功率值和全腦總功率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，治療前后SNAP-Ⅳ量表評分、IVA-CPT各項指標及EFG各項指標比較采用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后SNAP-Ⅳ量表（父母版）評分比較 經(jīng)過12周rTMS治療后，ADHD患兒SNAP-Ⅳ量表（父母版）總分及注意力缺陷均分、多動-沖動均分較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；對立違抗障礙均分治療前后變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 33例ADHD患兒rTMS治療前后SNAP-Ⅳ量表（父母版）評分比較（分）

2.2 治療前后IVA-CPT結(jié)果比較 經(jīng)過12周rTMS治療后，ADHD患兒IVA-CPT各項檢測指標較治療前均明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 33例ADHD患兒rTMS治療前后IVA-CPT結(jié)果比較

2.3 治療前后EFG檢測結(jié)果比較 經(jīng)過12周rTMS治療后，ADHD患兒腦電超慢波絕對功率值、相對功率值、全腦總功率與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05），見表3。

表3 33例ADHD患兒rTMS治療前后EFG檢測結(jié)果比較

2.4 rTMS相關(guān)不良反應 rTMS治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應，僅1例患兒在初次接受rTMS治療時自訴輕微頭皮不適，在可耐受范圍內(nèi)，接受第2次治療時即緩解，無其他不適。

3 討論

ADHD是近年來臨床上較為常見的疾病，若患兒在發(fā)病期未接受相關(guān)治療，錯過最佳治療時期，則對其將來的學習、生活和社會行為等可能造成不良影響，對患兒本人及家庭也會帶來較大的負擔[9]。目前治療ADHD的方法主要有藥物治療、心理治療、物理治療等。鑒于藥物治療存在不同程度的不良反應，不少家長更傾向于選擇非藥物治療或兩者結(jié)合的綜合性治療。rTMS具有無創(chuàng)、有效、無痛、易于重復和操作等特點，在認知功能及神經(jīng)肌肉功能的恢復、精神疾病的治療與康復中應用日益廣泛。rTMS的基本原理是在放置于頭部上方的線圈中通入脈沖電流，進而在線圈周圍產(chǎn)生脈沖磁場，由脈沖磁場在頭部產(chǎn)生感應電流，對腦組織進行規(guī)律而重復的刺激[10]，從而促進多巴胺的釋放、調(diào)節(jié)皮層的興奮性，對大腦局部組織的血流及代謝產(chǎn)生積極影響，調(diào)節(jié)高級中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分神經(jīng)遞質(zhì)及不同腦區(qū)的多種受體，如腦源性營養(yǎng)因子、5-羥色胺受體等，進而調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)[11]。

目前關(guān)于rTMS治療ADHD的療效研究國外有一些報道，而國內(nèi)相關(guān)研究較為少見。rTMS根據(jù)刺激頻率不同，可分為低頻 rTMS（≤1 Hz）和高頻 rTMS（≥5 Hz）。低頻rTMS可通過其對運動皮層的抑制作用，使患兒興奮性和抑制性進程失衡的運動皮層功能恢復正常，往往認為與多動、沖動等癥狀改善有關(guān)；高頻rTMS可增加皮層的興奮性，提高額區(qū)腦功能及覺醒水平，從而改善注意力缺陷。2011年，Niederhofer[12]將低頻rTMS（作用于背外側(cè)前額葉皮層）應用于接受哌醋甲酯治療的ADHD患兒，療效明顯且有助于減少原來使用藥物的劑量。2014年Gomez等[13]對左側(cè)前額葉背外側(cè)進行低頻rTMS，刺激強度為90%靜息運動閾值，證明rTMS可以改善患兒的多動及沖動、注意力缺陷等癥狀。與之相反，2010年Bloch等[14]研究對ADHD患兒右背外側(cè)前額葉皮層進行單療程100%靜息運動閾值強度的高頻rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒的注意力缺陷較前明顯改善。有學者對青少年ADHD患者右側(cè)前額部進行為期2周的10 Hz的rTMS治療，雖然未出現(xiàn)不良反應，但研究結(jié)果仍未能證明治療的有效性[15]?？梢姡瑀TMS采用的刺激部位、刺激強度、刺激頻率、治療時程等不同，對ADHD患兒的臨床療效也不盡相同，因此仍需要更多的臨床研究進一步觀察rTMS的療效。

參考國內(nèi)外文獻資料并結(jié)合臨床觀察，本研究對注意缺陷與多動/沖動混合型ADHD患兒先行左側(cè)前額葉背外側(cè)1 Hz的rTMS治療15 min，再行右側(cè)前額葉背外側(cè)5 Hz的rTMS治療15 min。隔天治療1次，連續(xù)治療12周；然后采用SNAP-Ⅳ量表（父母版）對受試者癥狀進行評估，但該量表測驗具有一定的主觀局限性。因此，本研究還在治療前后對ADHD患兒行IVA-CPT檢測，以評估多動、沖動行為和注意力情況；同時行EFG檢測，以客觀反映大腦功能狀態(tài)。IVACPT、EFG檢測結(jié)果結(jié)合主觀性量表評分進行綜合評判，使本研究更具可靠性。有研究推測rTMS對神經(jīng)元可塑性的調(diào)整效應是其應用于治療的基礎(chǔ)，尤其是針對腦區(qū)存在過度活化或活化不足的神經(jīng)精神疾病方面具有極大的潛力，而ADHD發(fā)病的可能機制為額葉功能活化不足，故理論上采用rTMS治療ADHD有可能產(chǎn)生較好的療效[16-17]。本研究SNAP-Ⅳ量表（父母版）評分、IVA-CPT檢測結(jié)果均提示rTMS可以改善ADHD患兒的臨床癥狀，提高其注意力并控制多動、沖動行為。結(jié)合ADHD的病因，考慮可能的作用機制是rTMS促進神經(jīng)遞質(zhì)尤其是多巴胺的釋放，并從整體上對大腦皮質(zhì)的血液循環(huán)進行調(diào)整，進而有助于神經(jīng)細胞的生長，調(diào)整相應腦區(qū)的功能活動[18]。在IVA-CPT的各項指標中，控制力商數(shù)主要評價被試者整體協(xié)調(diào)能力和意志控制能力，表明行為指標的錯選（測量被試者的多動、沖動行為）；注意力商數(shù)主要衡量被試者的注意力和對變化作出反應的靈敏程度，表明行為指標的漏選（測量被試者的注意力）[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周rTMS治療后，ADHD患兒短期內(nèi)EFG檢測結(jié)果未見明顯變化，但IVA-CPT各項指標均明顯升高，提示其注意力和抑制控制的損害得到改善。

rTMS治療的安全性也是許多患兒家長、研究者及臨床醫(yī)生關(guān)心的問題。隨著對rTMS研究的不斷深入，目前已證實嚴格按照安全指導推薦的治療范圍進行操作是安全的。早在2006年，該治療方法被美國FDA批準用于抑郁癥的臨床治療，目前全球多個研究中心在運用該技術(shù)，涉及學科包括精神病學、神經(jīng)病學、康復醫(yī)學、認知科學等。據(jù)報道，rTMS治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應有局部不適、頭痛、頭暈、短暫聽力改變等[20]，但癥狀一般較輕微且多于治療剛開始時出現(xiàn)，之后可逐漸耐受、消失。本組患兒在接受rTMS治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應，僅1例患兒在初次接受rTMS治療時自訴輕微頭皮不適，但在可耐受范圍內(nèi)，接受第2次治療時即緩解，無其他不適。可見，rTMS治療安全、可靠。

綜上所述，rTMS治療能有效改善ADHD患兒注意力、多動等臨床癥狀，且無明顯不良反應，可作為安全有效的非藥物治療方法應用于臨床。但本研究也存在一些不足，今后仍需擴充樣本量，增加評估手段，延長評估時間，增加rTMS與臨床藥物治療、其他非藥物治療單獨及聯(lián)合應用的效果比較，以探討更優(yōu)的治療方案。