針刺治療失眠的臨床研究評價指標選擇與分析

李維鳳 郭靜

摘要 失眠發病率日益增高，嚴重損害患者的社會功能。失眠發病機制及臨床表現復雜，而針刺療法作為有效治療途徑，可從睡眠、覺醒、情緒、認知等多個層面進行調節，因此，評價指標的選擇成為影響臨床試驗科學性的重要環節。通過分析近10年相關文獻，從臨床神經行為學、電生理、生化指標、功能磁共振等方面對臨床評價指標進行分析，以期為針刺治療失眠的臨床設計提供參考。

關鍵詞 針刺;失眠;臨床評價;指標;神經行為學;電生理;生化;功能磁共振

Selection and Analysis of Clinical Evaluation Indicators of Acupuncture in the Treatment of Insomnia Disorder

LI Weifeng1，2，GUO Jing1，3

（1 Department of Acupuncture and Moxibustion，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100011，China; 2 Clinical Medical College of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069，China; 3 Beijing Key Laboratory of Nerve Regulation of Acupuncture and Moxibustion，Beijing 100011，China）

Abstract With the increasing incidence rate，insomnia disorder seriously damages the social function of patients.Its pathogenesis and clinical manifestations are complex.As an effective treatment，acupuncture has function of regulating sleep，awakening，emotion and cognition function.Therefore，the selection of evaluation indicators has become an important link affecting the scientificity of clinical trials.By analyzing the relevant literature in the past 10 years，this paper analyzes the clinical evaluation indexes from the aspects of clinical neurobehavioral，electrophysiological，biochemical indexes and functional magnetic resonance，in order to provide reference for the clinical design of acupuncture treatment of insomnia disorder.

Keywords Acupuncture，Insomnia disorder; Clinical evaluation; Indicators; Neuroethology; Electrophysiology; Biochemistry; Functional magnetic resonance imaging

中圖分類號：R245文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.024

失眠（Insomnia）已成為最常見的睡眠障礙性疾患，表現為睡眠障礙、負性情緒、日間認知功能損害等復雜臨床特點，并影響機體代謝[1]。相對抗失眠藥物，針灸治療無成癮性，可從多個層面改善失眠患者狀態。臨床試驗設計中應選擇適宜的評價指標，多角度對試驗結果進行分析，方可全面準確地揭示針刺效應及機制。

1 臨床神經行為學評估

針刺是治療失眠的有效途徑，可提高睡眠質量，降低過度覺醒，改善日間功能狀態，全面調節失眠患者狀態[2-5]。臨床試驗中，量表是主要的療效評價工具，但目前尚無可以全面闡明針刺臨床效應的量表，需多個量表互為補充。常用量表如下。

1.1 睡眠質量的評估

1.1.1 匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI） PSQI是針灸治療失眠臨床研究中作為主要指標的最常用評價工具，用于主觀評估近1個月的睡眠質量，24項條目構成睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙、催眠藥物7項評分項，著重評定睡眠過程[6]。整合了夜間睡眠參數與日間功能評價，結果與多導睡眠腦電圖（Polysomnography，PSG）的測評結果有較高的相關性，缺點是評分規則復雜，耗時較長[7]。以PSQI為主要指標研究顯示，針刺可以明顯降低量表分值，改善睡眠質量[3]。

1.1.2 失眠嚴重程度量表（Insomnia Severity Index，ISI） ISI共7項條目，用于自我評估過去2周的失眠嚴重程度[8]，是一種可靠、有效的失眠檢測工具，適用于初篩和療效評價，包括失眠的性質、嚴重程度及其對患者造成的影響。ISI簡短，具有良好的信度和效度，評估結果與PSG所測量的部分睡眠參數顯著相關，對臨床治療反應敏感，多作為針刺治療失眠研究的主要指標[7，9]。研究顯示針刺可以明顯降低失眠患者ISI評分，減輕失眠程度[10]。

1.1.3 阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS） AIS用于失眠患者自我評估近1個月的睡眠質和量。AIS含5項與夜間睡眠狀況相關項目（睡眠誘導、夜間覺醒、晨起、總睡眠時長、睡眠質量）及3項日間狀態項目（日間精神狀態、軀體功能、嗜睡情況），簡單實用，可靠性高，具有較好的一致性、信度和效度[11]。其主要局限性在于不能獲得主觀睡眠參數。利用AIS為評價指標研究顯示，針刺較艾司唑侖可以顯著改善睡眠質量[3]。

1.1.4 里茲睡眠評估問卷（The Leeds Sleep Evaluation Questionaire，LSEQ） LSEQ廣泛用于診斷包括失眠在內的睡眠障礙[12]，所含10個項目中僅1項針對睡眠過程，余項用于評估健康狀況、精力活力、警覺行為、認知功能、工作行為、處理家政、社會交往、生活滿意度等，因此主要針對日間狀態測評。LSEQ一致性、信度和效度良好，可作為臨床治療失眠實踐中獨立的測量指標[13]。

以上量表均可用于針刺治療失眠的臨床評價，但側重點不同，應根據試驗目的，選擇合適的量表，如著重探討針刺治療失眠的作用環節，可選用PSQI和AIS，既可以評價睡眠總體改善情況，又可通過不同亞項觀察對睡眠不同方面的影響。如果側重研究日間狀態改善情況，則以ISI和LSEQ為宜[14]。

1.2 日間功能狀態的評估

長期失眠可導致疲倦，注意力、記憶、學習能力減退等認知功能損害，治療失眠的主要目的是提高患者的日間社會功能水平，因此，臨床試驗設計中應配合日間功能的測評。

1.2.1 疲勞量表-14（Fatigue Scale-14，FS-14） 失眠會導致體力、腦力的疲勞，臨床可采用FS-14評價疲勞程度，本表由14個條目組成，從軀體疲勞、腦力疲勞反映疲勞的輕重。有研究顯示針刺可降低FS-14的評分，減低疲勞感[15]。

1.2.2 過度覺醒量表（The Hyperarousal Scale，HAS） “過度覺醒”為失眠的重要發病機制，患者存在皮質、認知過度覺醒，調節覺醒狀態是治療失眠的重要途徑。HAS可以測評皮質過度覺醒程度，共26個項目[16]。利用HAS研究發現，針刺可以降低失眠患者的過度覺醒[4，17]，有效降低皮質覺醒水平可能是針刺起效的潛在機制。

1.2.3 Epworth嗜睡量表（Epworth Sleeping Scale，ESS） ESS適用于日間睡眠傾向的評價，有研究顯示針刺治療可以降低失眠患者ESS評分，減輕瞌睡程度[18]。因失眠患者中尤其矛盾型失眠患者的皮質、認知過度覺醒明顯，日間往往無睡眠傾向，可考慮基于失眠亞型分組基礎上使用。

1.2.4 蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）

慢性失眠可導致注意、記憶和執行功能等方面的認知損害[19]，MoCA可用來對輕度認知功能異常進行快速篩查，可綜合評估注意力、執行、記憶力、言語、視空間、抽象思維、計算和定向力等認知功能[20]。

原發性失眠患者MoCA總分評分及分項均明顯低于正常對照組[21]，而針刺可以提高老年原發性失眠癥患者MoCA評分，改善認知能力[5]。

1.3 抑郁焦慮情緒的評價 失眠易導致不同程度的焦慮抑郁情緒，臨床研究常使用自我評價工具抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）和焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、他評工具漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）。SDS，SAS較為簡便實用，而HAMD，HAMA則需要經過訓練的評定員進行聯合檢查。多項試驗證明，針刺可以降低失眠的SAS、SDS，HAMA，HAMD評分，緩解焦慮抑郁情況[22-23]。

綜上所述，利用神經行為學量表研究顯示針刺治療可以提高失眠患者的睡眠質量及日間功能，減輕負性情緒，多角度改善失眠患者的癥狀。療效評估則應多方兼顧，聯合應用相應量表，全面評價針刺臨床效果，提高試驗結果的準確性、科學性。量表評價基礎上還應配合睡眠日記，以更為準確詳盡地記錄睡眠情況及干擾因素等，與量表互相補充。

2 神經電生理對療效的分析

睡眠研究的電生理測評主要為腦電監測的PSG和非腦電監測分析方法腕動睡眠監測儀（Actigraphy）。

2.1 PSG PSG是目前國際上診斷睡眠障礙的金標準方法，連續同步描記整個睡眠過程中腦電、眼動、呼吸、心跳、血氧、肢體運動、體位等指標，優點在于可客觀評價總睡眠時間、睡眠效率、覺醒次數等客觀數值，以及睡眠結構分析。應用PSG研究更加客觀地證實針刺可增加深度睡眠時間，使睡眠結構趨于正常[24-25]。

2.2 腕動睡眠監測儀（Actigraphy） Actigraphy具有活動性強，記錄時間長、非察覺性等特點。研究顯示針刺治療可以改善Actigraphy所測評數據，減輕睡眠障礙[26]。

二者比較，PSG具有客觀、科學、量化的特點，國際上廣泛應用，缺點是監測結果易受患者情緒及監測環境干擾，需預睡，費用高，患者依從性差。而Actigraphy可實現長期居家環境監測，雖可能不如PSG準確，但可以記錄患者家居環境中的睡眠，減少改變特征睡眠模式因素的干擾，簡單易行，更容易被接受，因此也逐漸被針刺治療失眠的臨床試驗中所采納[27]。

3 針刺治療失眠機制研究臨床指標

失眠的機制復雜，主要集中在過度覺醒、晝夜節律障礙、睡眠內穩態失調等學說，其中過最為廣泛接受的過度覺醒學說認為長期失眠者日夜均存在自主神經、神經內分泌、神經免疫等過度活躍[28]。

3.1 失眠相關臨床生化指標

失眠與多種神經內分泌激素與遞質水平的變化有關，如HPA軸調節異常及褪黑素的分泌失常等。

3.1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸） 失眠患者存在HPA軸過度興奮和亢進，相關激素水平異常，產生強大的促覺醒效果，導致失眠產生[29]。淺針治療可以降低失眠患者血漿中促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇（CORT）含量，改善失眠癥狀[30]。壯醫藥線點灸聯合針刺可明顯降低失眠患者血漿促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、ACTH含量，表明針刺調節HPA軸功能可能是治療失眠的有效機制之一[31]。

3.1.2 褪黑素（MT） MT的調節是晝夜節律的起搏點，其合成和分泌具有晝夜節律性，水平降低可能是睡眠障礙的發生機制之一[32]。一項開放性前瞻性臨床研究發現針刺能改善失眠伴焦慮癥患者睡眠質量，并促進夜間內源性MT分泌，同時有研究證實淺針山根穴治療失眠療效與調控血清MT水平有關[33-34]。

3.1.3 5-羥色胺（5-HT） 5-HT屬中樞神經系統的單胺類神經遞質，是MT合成過程的中間產物，參與睡眠的發生與維持，與睡眠障礙存在相關性。針刺能夠顯著降低抑郁癥伴失眠患者HAMD、PSQI評分并提高血清5-HT水平[35]。頭部透穴方法也被證明治療失眠有效，且可顯著提高血漿5-HT含量，提示針刺可調控5-HT而改善睡眠[36]。

3.2 心率變異性（HRV） 失眠存在自主神經系統異常活躍，表現為交感神經與副交感神經的失衡，而HRV則是了解人體自主神經系統功能狀態的窗口[28，37]。研究顯示針刺可明顯降低失眠患者低頻（LF）、高頻（HF）及LF/HF指數，通過平衡交感神經與副交感神經的興奮性，改善睡眠，減輕疲勞程度[15]。

3.3 腦功能磁共振成像（fMRI） fMRI具有非創傷性、直觀性、數據分析客觀性等優點，已成為揭示針刺療效中樞機制的有力工具。fMRI研究顯示失眠患者存在情緒認知相關腦區及腦網絡活動連接異常。針刺可調控失眠患者情緒認知腦區如楔葉、額葉的區域活動，并增強杏仁核與腦島、扣帶回的功能連接，減弱與楔前葉的連接，從而調節負性情緒，提高睡眠質量[38-39]。針刺三陰交可以激活睡眠剝奪者的前扣帶回、島葉和丘腦，調整突顯網絡而恢復睡眠[40]。耳甲電針通過調制默認網絡（DMN）內后扣帶回與其他腦區的功能連接，降低過度覺醒，改善睡眠[41]。針刺百會、四神聰、神門可降低DMN網絡度中心度值，改善睡眠和降低不良情緒反應[42]。針刺治療失眠的fMRI研究顯示可以調控情緒認知腦區及網絡的變化，為探討針刺的中樞效應機制提供客觀支持，具有良好的應用前景。

4 小結

隨著對失眠發病機制的深入研究，臨床評價指標更為豐富全面，而針刺療法可以對失眠進行全面的調節，因此，需要選擇準確的評價指標驗證其臨床效應。我們從臨床神經行為學、電生理、生化指標、功能磁共振等方面進行了分析，為針刺治療失眠的臨床評價指標選擇提供了借鑒。

5 討論

從主觀量表到客觀檢測指標均顯示針刺可改善睡眠，降低過度覺醒，減輕負性情緒，提高認知功能;通過生化指標、神經電生理及功能影像學分析，提示針刺效應機制與調控失眠患者腦及自主神經的過度覺醒、調節睡眠相關內分泌激素及遞質分泌密切相關。針刺治療失眠的臨床研究，應基于假說，選擇適宜的量表及客觀評價指標，力求全面闡釋針刺的臨床效應，揭示潛在的療效機制。

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（2020-05-21收稿 責任編輯：楊覺雄）