益生菌治療支氣管哮喘的療效分析

林爽，陳麗萍

1.新疆醫科大學第四附屬醫院急診科，新疆烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學科，新疆烏魯木齊 830000

作為呼吸系統的常見病，支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）是主要由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞等多種細胞及相關細胞組分共同參與的以氣道高反應為特征的慢性氣道炎癥性疾病。BA可對患者的生活質量造成惡劣影響，嚴重者可危及患者生命[1-2]。且近年來全世界哮喘的發病率呈增長趨勢，我國的發病率也逐年增高，我國14歲以上人群BA的發病率達1.24%[3-4]。BA急性發作帶來了巨大的經濟負擔[5]，因此，為BA尋找更有效的治療手段尤為迫切。近年來有研究發現BA患者體內存在腸道菌群失衡，亦有部分研究發現乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌可緩解BA癥狀[6-8]。該研究便利選取2018年1月—2020年6月因BA急性發作入院的患者206例探討益生菌在BA治療中的效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選擇因BA急性發作入住新疆維吾爾自治區人民醫院呼吸科的患者206例，根據隨機數字表法分為研究組與對照組。研究組男59例，女44例；平均年齡（49.7±12.8）歲；平均病程（6.8±6.7）年。對照組男64例，女39例；平均年齡（50.2±11.6）歲，平均病程（6.4±7.2）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合支氣管哮喘防治指南（2016版）BA診斷標準[9]，年齡≥18歲，能嚴格遵照醫囑用藥并按時完成復診。排除標準：①重度支氣管哮喘；②合并嚴重的心臟疾病、肝腎功能異常等；③依從性差，不配合治療與隨訪者；④近3個月內服用過益生菌或免疫調節劑者；⑤對研究中所涉及藥物過敏，隨訪過程中因死亡或其他原因無法完成隨訪者；⑥妊娠期或哺乳期女性。該研究經倫審委員會通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

納入病例均予以解痙平喘、霧化、吸氧、擴張支氣管等常規治療，研究組在常規治療基礎上給予金雙歧片 （雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片；S19980004）口服治療，4片/次，2次/d。

1.3 觀察指標

①血清白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-17（IL-17）、γ 干擾素（INF-γ）測定。納入病例分別在治療前、治療8周后抽取空腹靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中，室溫下靜置1 h，血液凝固后以3 000 r/min離心20 min，留取血清，并置于-20℃冰箱中封存待檢，避免反復凍融，采用酶聯免疫吸附劑測定（ELISA） 檢測受試者血清IL-4、IL-10、IL-17及IFN-γ的濃度，試驗嚴格按照試劑盒說明操作。

②肺功能。分別于治療前與治療8周后檢測患者第一秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰值流速（PEF）（型號：SYSTEM7）。

③根據哮喘控制測試（ACT）評分問卷及評分標準計算ACT評分。20≤ACT≤25分為哮喘良好控制；16≤ACT≤19分為哮喘部分控制；5≤ACT≤15分為哮喘未控制[10]，ACT評分越高哮喘控制越好。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 兩組血漿IL-4、IFN-γ水平比較

治療前研究組與對照組間的IL-4、IFN-γ水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療8周后兩組患者IL-4水平較治療前均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），IFN-γ較治療前均明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05），且研究組IL-4較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），IFN-γ 較對照組明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組IL-4、IFN-γ 比較[（±s）,ng/L]

表1 兩組IL-4、IFN-γ 比較[（±s）,ng/L]

組別IL-4治療前 治療8周后IFN-γ治療前 治療8周后研究組（n=103）對照組（n=103）t值P值37.27±6.57 35.89±5.92 1.584 0.115 29.74±5.34 31.93±5.54 2.889 0.004 27.16±6.31 26.73±6.75 0.472 0.637 33.71±3.56 32.34±2.97 2.999 0.003

2.2 兩組血漿IL-17、IL-10水平比較

治療前，兩組IL-17、IL-10水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療8周后，兩組患者IL-17水平明顯低于較治療前，差異有統計學意義 （P＜0.05），IL-10明顯高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），且研究組IL-17較對照組明顯降低，差異有統計學意義 （P＜0.05），IL-10較對照組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組IL-17、IL-10水平比較[（±s）,ng/L]

表2 兩組IL-17、IL-10水平比較[（±s）,ng/L]

組別IL-17治療前 治療8周后IL-10治療前 治療8周后研究組（n=103）對照組（n=103）t值P值86.72±7.65 89.02±9.32 1.936 0.054 73.42±8.53 76.73±6.75 3.088 0.002 74.15±5.93 73.67±6.14 0.571 0.569 89.07±5.65 86.92±5.29 2.819 0.005

2.3 兩組ACT評分比較

治療前，研究組與對照組間的ACT評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療8周后，兩組患者ACT評分較治療前均明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05），且研究組ACT評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組ACT評分比較[（±s），分]

表3 兩組ACT評分比較[（±s），分]

組別對照組（n=103）研究組（n=103）t值P值治療前 治療8周后14.1±5.3 13.7±6.1 0.502 0.616 20.7±3.5 21.9±2.9 2.679 0.008

2.4 兩組FEV1、PEF比較

治療前，兩組FEV1和PEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療8周后，兩組患者FEV1和PEF較治療前均明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），且研究組FEV1和PEF較對照組明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組FEV1和PEF比較（±s）

表4 兩組FEV1和PEF比較（±s）

組別FEV1（L）治療前 治療8周后PEF（L/s）治療前 治療8周后對照組（n=103）研究組（n=103）t值P值1.72±0.65 1.67±0.32 0.700 0.485 2.25±0.33 2.43±0.65 2.506 0.013 1.98±0.73 2.07±0.61 0.960 0.338 2.81±0.45 2.99±0.37 3.136 0.002

3 討論

BA是一種以咳嗽、打噴嚏、喘息、呼吸困難和可逆性氣流阻塞為特征的氣道慢性炎癥性疾病[11]。作為最為常見和復雜的呼吸系統疾病，BA至今還沒有特效的治療方法。慢性呼吸系統疾病，包括BA、COPD，通常伴有胃腸道疾病或癥狀[12-13]，患有胃腸道疾病的患者，如炎癥性腸病(IBD)和胃食管反流，容易發生肺功能障礙，呼吸系統疾病的發病率增加[14-15]，這表明腸道和肺部（即所謂的腸-肺軸）之間存在著重要的聯系，它對維持免疫穩態的十分重要[16]，雖然目前腸-肺軸的機制尚不完全清楚，但腸道和呼吸系統疾病似乎存在著重疊的病理表現，并可能發生腸道炎癥轉變為肺部炎癥[17]。腸道菌群的多樣性及豐度改變不僅直接影響腸道本身，還將影響到遠處器官和系統[18]，腸道菌群失調與過敏、自身免疫性疾病、糖尿病、癌癥等諸多疾病有關[19]。有多項研究證實腸道菌群與呼吸道疾病密切相關，在BA、COPD、囊性纖維化(CF)、肺癌和呼吸道感染的發生發展中起著至關重要的作用[20-23]。健康的腸道菌群可保證機體免疫系統處于動態平衡狀態，腸道菌群一旦失調，其多樣性的喪失及豐度的改變可使機體免疫失衡，導致疾病的發生。由于益生菌能夠幫助和改變腸道微生物群的重建，其現在被廣泛用于預防和治療不同的胃腸道疾病、炎癥性疾病和呼吸系統疾病。最近對6個數據庫中的RCT進行的meta分析顯示，在長期隨訪中，給予鼠李糖乳桿菌(LGG)有助于預防BA[24]。

BA的標志特征為氣道高反應性（AHR），其的發病與Th1/Th2、Th17/Treg免疫失衡有關[25-26]。BA急性發作期患者外周血Thl/Th2明顯失衡，Th2亞群亢進，表現為IL-4增高，IFN-γ/IL-4降低。Th17分泌的IL-17為促炎因子，Treg分泌的IL-10為抑炎因子，其相互作用以保證機體免疫處于動態平衡狀態。基于以上機制，該研究通過測定患者IL-4、IL-10、IL-17及INF-γ水平來反映免疫平衡狀態，以進一步評估BA的控制情況。在該研究中，兩組患者治療前血清IL-4、IL-10、IL-17及INF-γ水平，FEV1、PEF及ACT評分，差異無統計學意義(P＞0.05)，治療8周后研究組血清IL-4（29.74±5.34）ng/L、IL-17（73.42±8.53）ng/L水平顯著低于對照組的IL-10（89.07±5.65）ng/L、INF-γ（33.71±3.56）ng/L水平顯著高于對照組 （P＜0.05）； 研究組FEV1（2.43±0.65）L、PEF（2.99±0.37）L/s較對照組顯著改善，ACT（哮喘控制）評分（21.9±2.9）分高于對照組（P＜0.05）。考慮與應用益生菌重建腸道微生物群，并進一步通過腸-肺軸調節Thl/Th2、Th17/Treg免疫失衡有關。高曉平等[27]研究表明，哮喘控制評分（23.2±1.8）分高于對照組（16.2±1.5）分(P＜0.05)，與該研究結果一致。

綜上所述，對BA患者應用益生菌可有效改善患者臨床癥狀及肺功能，值得進一步推廣應用。該研究亦存在一定的局限性，諸如樣本量有限、觀察時間較短等，在未來，將進行更大樣本量的RCT研究，并對其長期療效及作用機制做進一步的研究。