凍干片劑生產線設計探討

劉超，董超

（東富龍科技集團股份有限公司，上海 201108）

1 概述

1.1 基本概念

口崩片，又稱口腔崩解片[1]（Orally Disintegrating Tablet，ODT），指在口腔內不需要水即能迅速崩解或溶解的片劑。一般適合于小劑量藥物，常用于吞咽困難、不配合服藥及急性病癥患者。口崩片可采用直接壓片法[2]（圖1所示為其崩解過程照片）和冷凍干燥法（圖2所示為其崩解過程照片）制備。

圖1 口崩片崩解過程Fig.1 Disintegration of ODT products

圖2 凍干片劑崩解過程Fig.2 Disintegration of freeze-dried ODT products

真空冷凍干燥技術[3]（以下簡稱“凍干”）在制藥和食品領域是一項被廣泛應用的干燥技術。其料液凍干的過程為先將裝載液體物料的容器放到真空冷凍干燥機（以下簡稱“凍干機”）板層上，然后通過制冷，使其形成具有冰晶的固態結構，然后在真空環境下將固態結構中的水分進行升華脫水，達到干燥的目的。水汽升華通道使凍干后物料呈蜂窩狀的疏松多孔狀，遇水后，這些孔隙使水可以迅速進入凍干物料內部，崩解。如圖3、4所示對比情況。

圖3 壓片緊實的片型Fig 3 Tabletting method - tight

圖4 凍干物料疏松多孔狀Fig 4 Freeze-dried method - porous

采用凍干法制備的口崩片，又稱之為凍干口崩片或凍干片劑，相比壓片法制備的口崩片，具有載藥量高、崩解快、起效快及生物活性保持好等方面的明顯優勢。由圖1和圖2可以對比看出，壓片法制備的口崩片在崩解后（一般15 s）成為聚集的松散團狀物，而凍干法制備的口崩片在崩解后可以迅速消散（一般3 s或3 s以內）。

1.2 凍干片劑的應用

凍干片劑因其獨特的遇水崩解特性[4]，在進入口腔后，可以迅速崩解，迅速起效，在精神類藥物、急性病藥物方面取得了長足發展。

近年來，還在保健品、特醫食品、美容護膚品等領域嶄露頭角。在保健品、特醫食品方面，產品進入口腔后，可以迅速崩解，解決了吞咽困難問題，在兒童、老人方面應用廣泛，如維生素、益生菌、老山參、駝奶等方面均有使用案例。在美容護膚品領域，除了可有效保持產品的生物活性以外，還具有方便攜帶、使用便利等優點。

2 凍干片劑制備工序探討

2.1 凍干片劑特性分析

因凍干片劑自身的特性，在干燥過程中，由液態冷凍成固態，再由固態升華，形成疏松多孔狀的片狀物，其最終的產品幾何外觀和裝載時的容器外形基本保持一致。根據這一特性，可以得出凍干片劑的最終幾何形態由液態物料灌裝后的容器外形所決定，即對應的泡罩版型決定。

泡罩內的液態物料需要由人工或機械設備自動轉運到凍干機板層上，進行凍干。在轉運過程中，液態物料存在潑灑的風險，需要進行快速冷凍，將液態物料迅速轉變為固態，進行定型處理。

凍干后的物料，應立即進行表面覆膜密封，及沖裁成獨立版型的包裝，成為完整、密封的多粒裝或單粒裝成品。

2.2 凍干片劑制備工序探討

結合上文列舉的凍干片劑三條特性，得出凍干片劑的制備工藝如下：

（1）料液配制；

（2）包材依據版型尺寸成型；

（3）料液利用高精度灌裝機進行灌裝；

（4）通過速凍機，快速將料液定型，如圖5所示；

圖5 包材成型、料液灌裝、速凍定型Fig.5 Forming & filling & freezing

（5）真空冷凍干燥；

（6）凍干機裝料、卸料；

（7）泡罩表面覆膜密封；

（8）沖裁出成品，如圖6所示；

圖6 泡罩密封、沖裁Fig.6 Sealing & dividing

（9）成品包裝。

3 凍干片劑生產線設計探討

根據上文分析的制備工序，可將凍干片劑生產線分為上游設備、核心設備及下游設備，其中核心設備負責完成凍干片劑從包材到成品的制作。生產線如圖7所示。

圖7 凍干片劑生產線Fig.7 LYO-ODT System

3.1 配液系統設計

凍干片劑配液系統作為整線的前道工序，主要負責完成制備工序1的相關工作，配液質量的優劣將直接影響最終成品的質量。在設計時應從以下幾點考 慮：

（1）攪拌效果：將主藥、賦形劑和其他輔料與溶劑進行充分混合，著重考慮攪拌的形式和位置。

（2）裝量控制：配液系統的裝量根據批次產量反向推算。

（3）輔助功能設計：如在位清洗CIP、在線滅菌SIP、料液量監測、料液輸送、溫度控制等。

3.2 成型灌裝速凍機設計

成型灌裝速凍機主要負責完成制備工序2、3、4的相關工作，它將直接決定最終凍干片劑成品的外形、劑量等。在設計時應從以下幾點考慮：

（1）泡罩及版型設計：依據料液固含量及最終凍干片劑成品片重要求，進而推算單位泡罩內需求的灌裝量，并據此設計泡罩及版型；同時，還需考慮不同包材自身的性能特點，對泡罩及版型的設計也是一個重要的限制性條件。

（2）排版設計：根據版型進行包材排版設計，設計過程中還需考慮轉運的便利性。

（3）灌裝系統設計：根據上文確定的灌裝量，選擇灌裝設備。在精度方面，要考慮最終凍干片劑成品的片重滿足相關法規及企業標準的要求。在此，并考慮配液均一性對最終成品片重產生的影響，灌裝系統的精度需要優于片重的精度要求。

（4）速凍機設計：速凍機需要具備足夠冷量，使得灌裝后的料液可以迅速凍結成固態，在滿足冷量要求的條件下，制冷系統可以有多種選擇形式。

（5）整機設計：將上述所有功能整合在一起，作為一臺設備進行組合設計，需要考慮前后的速度匹配、關聯互鎖、報警聯動、尺寸及空間協調一致。

3.3 凍干機及凍干工藝設計

凍干片劑系統中的凍干機主要負責完成制備工序5的相關工作，在設備及工藝設計時主要從以下幾點考慮：

（1）板層面積設計：根據上文設計的泡罩版型及預期的產能要求，可以推算出板層面積，將總板層面積拆分為多塊板層疊加實現。

（2）真空及制冷系統設計：根據批次裝載量，計算料液量，進而進行真空系統及制冷系統的設計。

（3）凍干工藝設計：根據產品的共晶點及已有的相關工藝參數或曲線，摸索適合于凍干片劑的凍干工藝。常規情況下，凍干片劑的凍干周期相比于同品種的西林瓶凍干周期，大大縮短，合適的凍干工藝將對生產線的運行成本產生直接的影響。

3.4 凍干機裝卸料裝置設計

凍干片劑系統中的裝卸料裝置主要負責完成制備工序6的相關工作，在設計時應從以下幾點考慮：

（1）裝卸載方式設計：根據批次產量及法規要求，選擇人工或全自動裝卸料裝置。

（2）人工裝卸載方式設計：考慮防止泡罩傾倒及裝卸載便利性。

（3）全自動裝卸載方式設計：考慮裝卸料速度匹配、防止泡罩傾倒、褶皺、損傷等風險；應需要具備與上下游設備完美對接及關聯互鎖等功能。

3.5 包裝機設計

凍干片劑系統中的包裝機主要負責完成制備工序7、8的相關工作，在設計時應從以下幾點考慮：

（1）覆膜密封設計：根據包材類型及包材廠家推薦的覆膜密封溫度，設計加熱裝置；同時，還需考慮不同包材自身的性能特點，頂膜與泡罩需要一一配對，即便是同一廠家、同一大類的包材，也要進行細分配對，這對覆膜密封是一個重要的限制性條件。

（2）沖裁設計：沖裁工站在設計時主要依據上文確定的泡罩及版型，同時也需考慮不同包材對沖裁力的不同需求。

（3）整機設計：將上述所有功能整合在一起，作為一臺設備進行設計，需要考慮前后的速度匹配、關聯互鎖、報警聯動、尺寸及空間協調一致。

3.6 成品包裝設備設計

凍干片劑系統中的成品包裝設備主要負責完成制備工序9的相關工作，在設計時應從以下幾點考慮：

（1）裝盒機、中盒機設計：根據泡罩及版型、包材類型、說明書樣式等進行裝盒機、中盒機設計；此處需要考慮一條生產線多種版型及多種裝量要求的兼容設計。

（2）裝箱機設計：根據上文的裝盒或中盒尺寸，以及每箱的裝量要求，進行裝箱機設計，此處同樣要考慮多種裝盒及中盒的兼容設計。

（3）碼垛機設計：根據上文的裝箱機相關尺寸，進行碼垛機機械手的選型及相關工位的設計。

（4）成品包裝線整線設計：除上文提及的裝盒機、中盒機、裝箱機、碼垛機以外，還會涉及到檢重機、監管碼、裹包機等相關設備。具體配備哪些成品包裝設備甚至是否配備成品包裝設備，要以生產車間的實際需求為主。

3.7 凍干片劑生產線整線設計

綜合上文的凍干片劑生產線相關設備，進行最終的性能整合，進行系統化設計，使得系統生產線具備1+1＞2的效能，實現生產線（如圖8所示）的全自動連續化生產，在提高產能的同時降低單位能耗。

圖8 凍干片劑全自動生產線Fig.8 Freeze-dried ODT tablet production line

（1）上下游速度匹配：盡量規避相互等待，當某一設備出現產能不足時，需要考慮提升相應設備的速度或增加設備數量。

（2）關聯互鎖、報警聯動：上下游設備之間需要有總控或數據傳遞功能，當某一設備出現故障或報警時，上下游相關設備會自動調整運行狀態。

（3）質量管控：生產線中的每個設備都是系統的一份子，都會對最終的產品質量起到或多或少的影響。生產線的質量管控策略，原則上是在當前設備上管控住自身承擔的制備工藝，但考慮生產線聯動及速度產能的需要，可以考慮在當前設備出現質量問題時，做好標記，在下游更方便的場合進行剔廢操作。

（4）廠房匹配：任何一條生產線都要根據客戶端的實際廠房，結合人員參觀通道、人流、物流通道等因素進行調整，以滿足安裝及使用要求。同時，還要考慮成本、設備工作環境條件及公用工程等相關因素。

4 結束語

本文介紹了凍干口崩片的概念及應用，并根據產品特性進行分析，推演凍干片劑生產工序，并根據生產工藝詳盡描述凍干片劑生產線上下游相關設備在開發過程及各環節中的相關風險點及設計要求，供業內設計人員參考。