成人序貫接種13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗和23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗1年后免疫效力研究

熊細(xì)雙

摘要：目的 指南建議 65 歲以上免疫功能正常的成年人在接種23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗 （PPSV23） 1年后接種13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗 （PCV13）。本研究評(píng)估了已接種PPSV23和未接種PPSV23成人在接種第二劑疫苗1年后 PCV13 的抗肺炎球菌吞噬活性 （OPA） 滴度中位數(shù) （GMT）。方法 兩組隊(duì)列。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)PPSV23接種史者，年齡60-64歲，接種PCV13疫苗1年后接受第二次PCV13疫苗，或接受PPSV23疫苗一年后接種PCV13疫苗;（2）已接受PPSV23疫苗超過(guò)5年受試者，入組時(shí)年齡≥70歲，接種PCV13或PPSV23，然后在1年后接種 PCV13。共納入962 名受試者（無(wú)PPSV23接種史，n = 519;有PPSV23接種史，n = 443），比較各序貫接種方案之間的免疫滴度差異。結(jié)果 與第一針接種PPSV23組（PPSV23/PCV13）相比，PCV作為第一針接種劑組（PCV13/PPSV23或PCV13/ PCV13）1年后的OPA中位數(shù)明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第一針接種PPSV23組接種后產(chǎn)生的抗PCV13疫苗損害至少持續(xù)1年。完成兩針PCV13組較僅完成PCV13第一劑1年后OPA中位數(shù)GMT明顯升高。 結(jié)論 如果同時(shí)接種兩種疫苗，應(yīng)首先接種PCV13，首先接種PCV13可實(shí)現(xiàn)更高的免疫反應(yīng)并持續(xù)至少1年。

關(guān)鍵詞：抗體滴度;13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗;調(diào)理吞噬活性

肺炎球菌疾病在中老年群體中具有高發(fā)趨勢(shì)，且感染相關(guān)死亡率與年齡呈正相關(guān)。老年人群通常合并基礎(chǔ)疾病，疾病會(huì)增加肺炎球菌易感性，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率進(jìn)一步增加。目前常用的兩種預(yù)防肺炎球菌疾病的疫苗：23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）和13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗 （PCV13）。國(guó)家疾病預(yù)防與控制中心建議65歲以上免疫功能正常的成年人先接種PCV13，6-12 個(gè)月后接種PPSV23，同時(shí)還建議已接種一劑PPSV23的65歲以上成年人在≥ 1年后再接種一劑PCV13。本研究中的兩個(gè)隊(duì)列整合了PCV13和PPSV23的不同接種順序。隊(duì)列1包括60-64歲之前沒(méi)有接受過(guò)PPSV23人群;隊(duì)列2是70 歲及以上入組前接受過(guò)PPSV23接種大于5年。兩個(gè)隊(duì)列中受試對(duì)象均以不同的順序接種接種兩種疫苗，兩次接種間隔1年。收集第二次疫苗接種后1年通過(guò)調(diào)理吞噬活性 （OPA） 評(píng)估的免疫原性，評(píng)估抗體的持久性。

1研究人群和方法

共納入964名受試者（隊(duì)列1，n=519;隊(duì)列2，n=443），失訪2人。受試者以不同順序接種2劑PCV13或PPSV23疫苗。在最后一次接種疫苗后351-420天收集血液樣本。通過(guò)測(cè)量血清型特異性（OPA）平均滴度（GMT），評(píng)估接種疫苗1年后血清抗體水平。評(píng)估疫苗持久性和抗體反應(yīng)。所有患者簽署知情同意，本研究通過(guò)倫理委員會(huì)審批。

本研究的樣本量基于之前兩個(gè)隊(duì)列中資源參與后續(xù)研究的潛在合格受試者的數(shù)量。約招募了1000名完成了2項(xiàng)研究中任一項(xiàng)的受試者并收集血液樣本。描述性分析全部免疫原性數(shù)據(jù)。對(duì)血清型特異性O(shè)PA滴度進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。OPA GMT采用95%CI置信區(qū)間，構(gòu)建各疫苗序列組第二次接種后1年的OPA GMT雙側(cè) 95% CI模型。第二次接種后1年疫苗序列組之間OPA GMT的比較基于GMT比值。此外，對(duì)第二次與第一次接種相同或不同疫苗序列組之間1年后的OPA GMT進(jìn)行了類似的比較。構(gòu)建幾何平均倍數(shù)上升 （GMFR） 和相應(yīng)的兩側(cè)95%CI以評(píng)估第二次接種后1年4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（第一次接種疫苗、第一次接種疫苗之前、第二次接種后、第二次接種前）。

2結(jié)果

1.接種第二劑后的OPA抗體滴度組間比較

未接種PPSV23的受試對(duì)象PCV13/PCV13接種組較PCV13/PPSV23序貫接種組OPA滴度在12種常見(jiàn)血清型中的3種血清型中相似或稍高。另外9種血清型中，PCV13/PPSV23序貫接種組OPA GMT高于PCV13/PCV13組。除了血清型5和14，PPSV23/PCV13的OPG GMT高于PCV13/PCV13。對(duì)于預(yù)先接種PPSV23的隊(duì)列2受試者，PCV13/PCV13疫苗接種后1年OPA GMT在12種血清型中的11種和血清型6A中均高于PPSV23/PCV13。與第一針接種PPSV23時(shí)相比，預(yù)先接種PCV13隨后序貫接種PCV13或PPSV23組OPA GMT更高，見(jiàn)表1。

3.未接種PPSV23人群中接種第2劑疫苗后效價(jià)評(píng)價(jià)

在所有血清型中，PCV13/PPSV23比PPSV23/PCV13值均大于1，表明PCV13/PPSV23組的GMT在數(shù)值上高于PPSV23/PCV13組。序貫接種PCV13/PPSV23后1年的OPA GMT在12種常見(jiàn)血清型中的10種和血清型 6A 中顯著高于PPSV23/PCV13組，見(jiàn)表2。

討 ?論

國(guó)家疾病預(yù)防與控制中心建議對(duì)之前未接種過(guò)肺炎球菌疫苗的65歲以上免疫功能正常的成年人連續(xù)接種 PCV13 和 PPSV23，首先接種 PCV13，然后在間隔超過(guò)1年之后再次接種PPSV23。這一推薦的疫苗順序是基于研究證明首先接種 PCV7 和 PCV13 時(shí)，對(duì)兩種疫苗共有的血清型有高免疫效價(jià)。本研究隊(duì)列1中，60-64歲未接受PPSV23的成年人以不同的順序接受 PCV13和PPSV23，兩次接種時(shí)間間隔為1年。初始PCV13的接種上調(diào)了血清型中的序貫PPSV23給藥的免疫反應(yīng)。相比之下，對(duì)于所有血清型，初始 PPSV23劑量減少了對(duì)隨后施用PCV13的抗體反應(yīng)。由于兩次接種之間的間隔時(shí)間相對(duì)較短，因此第二次接種 PCV13 （PCV13/PCV13） 或PPSV23 （PCV13/PPSV23） 后的抗體反應(yīng)在大多數(shù)血清型中不劣于初始接種PCV13組，但沒(méi)有后續(xù)接種并沒(méi)有顯著改善結(jié)局。對(duì)于大多數(shù)常見(jiàn)血清型，接種疫苗之間3.5至4年的較長(zhǎng)時(shí)間間隔表明，與初次接種PPSV23或PCV13后觀察到的抗體反應(yīng)相比，PCV13/PPSV23組的抗體反應(yīng)明顯更高。對(duì)第二劑PCV13的抗體反應(yīng)與最初的 PCV13反應(yīng)相當(dāng)，且大多數(shù)血清型中明顯更高。因此，指南建議不論第一針接種PCV13或是PPSV23，更長(zhǎng)的間隔（≥1年）可能會(huì)改善兩種疫苗對(duì)血清型的免疫反應(yīng)。隊(duì)列2納入研究開(kāi)始前≥ 5年接受 PPSV23 的≥ 70 歲成人接種了 PCV13 或 PPSV23。受試者在 1 年后接受了額外的 PCV13 劑量。對(duì)于大多數(shù)血清型，PCV13 給藥后的抗體反應(yīng)明顯高于 PPSV23 給藥。此外，對(duì)第二劑 PCV13 的抗體反應(yīng)導(dǎo)致與第一劑后相似的反應(yīng)，表明接受第一劑 PCV13 不會(huì)對(duì)后續(xù)劑量的反應(yīng)能力產(chǎn)生負(fù)面影響。相反，與初始 PCV13 劑量相比，所有 13 種血清型在 PPSV23 后接種 PCV13 的反應(yīng)顯著降低，表明 PPSV23 減弱了對(duì)后續(xù) PCV13 疫苗接種的反應(yīng)[3]。在目前的分析中，正如預(yù)期的那樣，第二次疫苗接種后1年的抗體水平較第一次接種后1個(gè)月和第二次接種后 1個(gè)月觀察到的峰值水平下降。在兩項(xiàng)隊(duì)列中，大多數(shù)血清型在隊(duì)列2較隊(duì)列1 抗體水平相似或更高。3種治療序列之間抗體水平的比較顯示，幾乎所有血清型中，首先接受 PCV13（PCV13/PCV13 和 PCV13/PPSV23）的成年人在數(shù)值上高于首先接受 PPSV23的成年人（PPSV23/PCV13）。

目前的分析表明，第一劑疫苗對(duì)第二劑疫苗反應(yīng)的影響持續(xù)存在。隊(duì)列2從未接種過(guò)PPSV23的樣本研究表明，PCV13不會(huì)削弱對(duì)后續(xù)PPSV23疫苗接種的抗體反應(yīng)，反而會(huì)提高對(duì)PPSV23的抗體反應(yīng)，改善至少會(huì)持續(xù)1年。相比之下，PPSV23對(duì)后續(xù)接種PCV13的負(fù)面影響也至少持續(xù)1年。未接受PPSV23 組，第二次接種疫苗后1個(gè)月PCV13的抗體反應(yīng)并沒(méi)有增強(qiáng)。序貫接種間隔過(guò)短可能是其原因。在肺炎球菌結(jié)合疫苗和 PPSV23 疫苗劑量之間使用 3 個(gè)月至 1 年的間隔時(shí)，缺乏一致的加強(qiáng)反應(yīng)。第二劑PCV13與疫苗接種之間的較長(zhǎng)時(shí)間間隔為3.5至 4年。研究表明疫苗接種之間的時(shí)間間隔對(duì)于獲得結(jié)合疫苗的最佳免疫學(xué)效果可能是關(guān)鍵的。本研究中1年后的 PCV13 OPA反應(yīng)表明第二次劑量誘導(dǎo)了持久的反應(yīng)。同樣，在既往接種PPSV23的人群中，OPA反應(yīng)顯示在第二次接種疫苗后1個(gè)月觀察到的增強(qiáng)反應(yīng)的持久性。綜上，在未曾接種PPSV23和既往接種PPSV23大于5年的人群中，如果同時(shí)接種兩種疫苗，則應(yīng)首先接種 PCV13。首次接種PCV13可獲得更高的免疫反應(yīng)，并且在接種疫苗序列后至少持續(xù)1年的免疫力。

參考文獻(xiàn)：

[1] Butler JC， Schuchat A.. Epidemiology of pneumococcal infections in the elderly. Drugs Aging. 1999;15（suppl 1）：11–19.

[2] Kobayashi M， Bennett NM， Gierke R， Almendares O， Moore MR， Whitney CG， Pilishvili T. Intervals between PCV13 and PPSV23 vaccines： recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices （ACIP）. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64（34）：944–947. doi：10.15585/mmwr.mm6434a4.

[3] Jackson LA， Gurtman A， Rice K， Pauksens K， Greenberg RN， Jones TR， Scott DA， Emini EA， Gruber WC， Schmoele-Thoma B. Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 70 years of age and older previously vaccinated with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine. 2013;31（35）：3585–3593. doi：10.1016/j.vaccine.2013.05.010.

[4] Centers for Disease Control and Prevention Manual for the surveillance of vaccine-preventable diseases. accessed 2017. September 18

[5] Ricketson LJ， Nettel-Aguirre A， Vanderkooi OG， Laupland KB， Kellner JD. Factors influencing early and late mortality in adults with invasive pneumococcal disease in Calgary， Canada： a prospective surveillance study. PLoS ONE. 2013;8（10）：e71924. doi：10.1371/journal.pone.0071924.