血栓彈力圖在評估成人原發免疫性血小板減少癥患者出血風險中的臨床應用價值

陳小歡,王 前,吳東升,方 翔,袁 梅,張銀田,吳 勇

(東莞東華醫院，廣東 東莞 523000)

原發免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia,ITP)是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病,以孤立性的外周血血小板減少、相關檢查未發現明確的誘因為主要特點,成人ITP的年發病率可達(2～10)/10萬,老年群體更為高發[1]。ITP患者出血風險增加,患者癥狀體征差異很大,患者可以無出血癥狀,也可出現皮膚黏膜出血甚至出現顱內出血等致命性的內臟出血,Neunert C等學者納入了118項研究共10 908例ITP患者進行分析,發現成人ITP患者腦出血發生率為1.4%,非腦出血嚴重出血發生率為9.6%[2]。出血是ITP患者最重要的臨床結果,因為它對死亡率、生活質量及治療決定有直接影響。目前臨床上血小板計數最常用于評估ITP患者的疾病狀態及治療反應,但單純血小板計數并不能真實反映患者體內的出凝血平衡情況,也不能有效預測患者的出血風險,即使血小板計數相同,ITP患者的疾病嚴重程度及出血風險也可以差異很大[3]。科學有效的手段評估患者出血傾向對于指導臨床診療意義重大。血栓彈力圖(trombelastography,TEG)提供了血凝塊起始、形成、穩定、溶解在內所有階段的動力學評價,從整個動態過程監測凝血及纖溶功能。TEG現已廣泛應用于多種出血性疾病評估,但TEG在成人原發免疫性血小板減少癥患者出血風險評估中的應用研究較少,本研究旨在探討TEG在成人ITP患者出血風險中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年7月～2021年4月在東莞東華醫院血液病科就診的成人原發免疫性血小板減少癥患者60例作為研究對象。男27例,女33例,年齡18～78歲，平均37歲。所有納入對象均明確研究意義,并自愿簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會同意(批件號：2019DHLL054)。

納入標準：患者疾病診斷符合《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》(2016版)[4]。 排除標準：①近期使用影響凝血功能、抗血小板藥物的患者,如阿司匹林、華法林、氯吡格雷等；②合并凝血功能障礙或血小板功能異常的疾病的患者，如血友病、嚴重肝病、腫瘤等；③妊娠、哺乳期婦女；④年齡<18歲。

1.2方法

1.2.1檢測方法：采用SYSMEX 公司生產的XN3000全自動血細胞分析儀檢測患者血小板水平。采用SYSMEX 公司生產的CS-2000i全自動血凝分析儀檢測凝血4項,記錄凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fib)。使用Haemoscope 公司生產的TEM5000 血栓彈力圖儀進行TEG檢測,記錄相關參數：反應時間(R)、凝固時間(K)、Angle角、血栓最大振幅(MA)、凝血綜合指數(CI)。所有檢測均使用配套的試劑,由檢驗專業人員嚴格按照儀器說明書進行檢測分析。

1.2.2出血評分方法：依據就診時患者提供的病史資料及醫師的體格檢查進行ITP-BAT評分。ITP-BAT是2013年由 ITP國際工作組(IWG)制定的ITP特異性出血評價工具[4-5],出血表現分為三個主要區域:皮膚(S)、黏膜(M)和器官(O),嚴重程度(G)評分0～4,用SMO評分值對患者出血嚴重程度進行分級：S=0、M=0、O=0為無出血；S<3、M=1、O=1為輕度出血；S=3、M=2、O=2為中度出血；M≥3為大量出血；O≥3為影響生命體征的嚴重出血。為避免偏倚,所有ITP患者的出血評分均由同一名血液醫師完成。依據文獻[5]將中度及以上的出血定義為有臨床意義的出血。

2 結果

2.1ITP患者一般資料及出血程度分級結果：60例成人ITP患者的年齡18～78歲，中位年齡為37歲,血小板為(1～99)×109/L，中位數17×109/L。無出血：共18例(30%),血小板數為(17～99)×109/L ，中位數為50×109/L；輕度出血：共13例(21.7%),血小板數為(4～39)×109/L，中位數21.5×109/L；中度出血：共23例(38.3%),血小板數為(1～17)×109/L，中位數為2×109/L；大量出血：3例(5.0%),血小板數為(1～3)×109/L，中位數平均2×109/L；嚴重出血：2例(3.0%),血小板數為(3～5)×109/L。嚴重出血患者為血尿合并黑便1例、眼底出血合并需輸血治療的子宮出血1例。不同出血分級的患者PT、APTT、TT及Fib差異均無統計學意義(P>0.05)。全部患者的出血情況、血小板計數、凝血4項及TEG結果見表1,不同出血程度患者的TEG各指標對應分布的中位數比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床出血程度成人ITP患者的血小板、凝血4項、TEG指標比較[M中位數(范圍)]

依據文獻將中度及中度以上的出血定義為有臨床意義的出血,將其合并統計稱為A組,無出血及輕度出血合并統計為B組。A組患者R值、K值均高于B組，差異有統計學意義(P<0.05),血小板計數、MA值、Angle角、CI值均低于B組，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組ITP患者PLT、TEG指標的比較[M中位數(范圍)]

2.2ITP患者血小板計數與TEG指標的相關性及各指標與出血程度的相關性：在納入的60例ITP患者中,血小板計數與TEG指標中的R值、K值呈負相關(r=-0.423,P<0.001；r=-0.539,P<0.001),與MA值、Angle角、CI值呈正相關(r=0.725,P<0.001；r=0.421,P=0.001；r=0.635,P<0.001。出血程度和血小板計數呈負相關(r=-0.831,P<0.001)。出血程度與TEG的MA值、Angle角、CI值呈負相關(r=-0.758,P<0.001；r=-0.343,P=0.007；r=-0.660,P<0.001),與R值、K值呈正相關(r=0.529,P<0.001；r=0.522,P<0.001)。

2.3TEG各指標對診斷ITP患者有臨床意義的出血的診斷效能比較：見表3。ROC曲線分析顯示MA值、CI值曲線下面積均大于0.7,MA、CI對評估ITP患者的出血風險效能較好。采用二分類Logisti回歸分析TEG各指標與患者發生出血傾向的相關性,得出MA、CI為患者出血相關的獨立因素，見表4。

表3 TEG各指標對ITP患者有臨床意義的出血的診斷效能

表4 ITP患者TEG各指標多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

ITP是血液科最常見的出血性疾病,臨床表現具有高度的異質性,即使在相同的血小板計數水平,患者也可出現從無到嚴重的出血表現。出血是ITP患者最重要的臨床結果,這是促使患者進行就診的主要原因,它會引起患者及家屬的焦慮,降低患者的生活質量,同時它是增加患者死亡率的重要原因[6]。然而目前血小板計數最常用于評估患者的疾病狀態及治療反應。在本研究中,筆者發現ITP患者的出血程度與血小板計數有較好的相關性。但有研究表明,ITP患者不僅存在血小板計數的減低,同時存在血小板功能的下降,血小板功能可能比血小板計數對出血風險有更大的影響,僅僅用血小板計數來評估出血是不夠的[7]。常規使用的血小板功能檢測如血小板聚集試驗或血小板功能分析儀PFA-100檢測血小板功能,在血小板計數非常低時往往不敏感或不能檢測。常規的凝血功能檢測如凝血4項以血漿為標本,缺乏血小板及血細胞成分,不能反映血小板在凝血功能中所起的作用,且只能反應凝血過程的一個階段。血栓彈力圖(TEG)可以對血小板功能、血漿因子活性、纖維蛋白聚合及溶解進行綜合評估,是一種反映全血凝血整個過程的靈敏試驗,目前已越來越多的應用于出血評價及指導輸血[8]。

TEG指標中,R值反映凝血系統啟動時間,主要受凝血因子影響；K值反映纖維蛋白原及血小板在開始形成凝血塊時的作用,Angle角代表血凝血塊增加強度的速度,兩者能部分反映血小板功能；MA值為血栓最大振幅,主要受血小板數量及功能的影響,同時也受纖維蛋白原的影響；CI反映患者凝血綜合狀態。本研究中顯示血小板計數與MA值、CI值呈較強的正相關,與R值、K值相關性較弱。出血程度與TEG指標中的MA值、CI值的相關程度也強于其他TEG指標。ROC曲線分析顯示MA、CI值對ITP患者有臨床意義的出血有較好的預測價值,MA值分界值為30.5mm、CI分界值為-5.8時評估效能高。多因素分析結果提示MA、CI為成人ITP患者出血風險的獨立預測指標,可用于成人ITP患者的出血風險評估。

綜上所述,本研究認為對成人原發免疫性血小板減少癥患者實施血栓彈力圖檢測對反映患者的凝血狀態具有重要的作用,MA值、CI值能夠評估成人ITP患者出血風險。最后本研究不足之處在于,筆者的研究價值由于樣本量小而受到一定的限制,后續需納入更大樣本量的研究來進一步證實,以期為系統評估血栓彈力圖在成人ITP患者中的臨床應用價值奠定更為堅實的數據基礎。