抗核抗體陽(yáng)性的不典型膜性腎病臨床及病理分析

李慧娟，劉國(guó)輝，李儀，莫文輝，鐘江麗

(東莞市人民醫(yī)院，廣東 東莞 523000)

0 引言

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是指以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病[1]，可分病因未明的特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和繼發(fā)于自身免疫性疾病、腫瘤、感染、藥物等因素引起的繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy，SMN)。此外，在臨床診療中還發(fā)現(xiàn)有一類(lèi)膜性腎病，其病理表現(xiàn)與繼發(fā)性膜性腎病相似，但找不到明確的繼發(fā)性腎病病因，我國(guó)學(xué)者將其稱(chēng)為不典型膜性腎病(atypical membranous nephropathy，AMN)[2]。隨著腎臟病理診斷水平的不斷提高，據(jù)研究報(bào)道，排除繼發(fā)性膜性腎病后，不典型膜性腎病在膜性腎病患者中所占比例高達(dá)34.9%-51.8%[3,4]，AMN患病率如此高，病因未明，且缺乏特征性的診斷依據(jù)，故本文將對(duì)我院2012年至2020年共48例不典型膜性腎病臨床及病理資料進(jìn)行如下分析，以期尋找潛在的預(yù)測(cè)繼發(fā)性膜性腎病的臨床及病理指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究。收集2012年1月至2020年12月于東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎穿刺活檢病理檢查診斷為膜性腎病605例，選取其中48例診斷為AMN，病理資料完整的患者作為研究對(duì)象，并排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、感染、藥物等引起的繼發(fā)性膜性腎病。

AMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5](1)免疫病理表現(xiàn)為IgG(可為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4亞類(lèi)中一個(gè)或多個(gè))、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C1q等呈顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管壁或毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)沉積(上述熒光均陽(yáng)性時(shí)即“滿(mǎn)堂亮”)；(2)光鏡檢查除可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚外，尚有系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增加；(3)電鏡檢查可見(jiàn)電子致密物于腎小球上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下及系膜區(qū)多部位沉積；(4)排除導(dǎo)致SMN的病因。患者病理資料包括常規(guī)免疫熒光、光鏡、電鏡檢查。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料

記錄患者的性別、年齡；收集實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐、膽固醇、血清IgG、血清IgA、血清IgM、血清自身抗體(ANA)、肝炎病毒學(xué)檢測(cè)。

1.2.2 病理資料

腎穿刺活檢組織均行光鏡(HE、PASM、Masson染色)、電鏡及免疫熒光檢查，免疫熒光包括：IgA、IgM、IgG、C3、C1q，肝炎患者加做HbsAg、HbcAg。

1.2.3 分組

根據(jù)抗核抗體結(jié)果分兩組：(1)ANA陽(yáng)性的AMN組(ANA陽(yáng)性，未達(dá)到診斷免疫學(xué)疾病標(biāo)準(zhǔn))27例；(2)ANA陰性的AMN組(即自身免疫、腫瘤、藥物、感染等繼發(fā)性篩查指標(biāo)均陰性)21例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

選取2012年至2020年我院根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]診斷膜性腎病605例，不典型膜性腎病48例，其中ANA陽(yáng)性的不典型膜性腎病組27例，男性9例，女性18例，男女比例1:2，腎活檢時(shí)平均年齡(46.15±14.49)歲，ANA陰性的不典型膜性腎病組21例，男性8例，女性13例，男女比例1:0.6，腎活檢時(shí)平均年齡(44.62±16.18)歲，兩組患者性別與年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；ANA陽(yáng)性組血尿酸較ANA陰性組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者血白蛋白、血肌酐、總膽固醇、甘油三酯、IgG、IgA、IgM、24h尿蛋白、尿紅細(xì)胞比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者免疫熒光結(jié)果比較

腎小球免疫球蛋白主要沿毛細(xì)血管壁呈顆粒狀沉積。兩組IgG、IgA、C3陽(yáng)性率對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組IgM、C1q陽(yáng)性率對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者免疫熒光資料比較[n(%)]

2.3 兩組患者光學(xué)顯微鏡結(jié)果比較

光鏡下可見(jiàn)腎小球系膜及基質(zhì)、基底膜、腎間質(zhì)等存在不同的病理表現(xiàn)。兩組系膜細(xì)胞階段性及彌漫性增生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，ANA陽(yáng)性的AMN組基底膜增厚、“釘突”“鏈環(huán)”形成的比例較ANA陰性的AMN組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，上皮下、基底膜、系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者光學(xué)顯微鏡結(jié)果比較[n(%)]

2.4 兩組患者電子顯微鏡結(jié)果比較

兩組患者系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生、上皮下、系膜區(qū)電子致密物差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，基底膜、內(nèi)皮下電子致密物沉積ANA陽(yáng)性組較ANA陰性組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者電子顯微鏡結(jié)果比較[n(%)]

3 討論

膜性腎病(MN)是成人常見(jiàn)腎病綜合征的病因之一，其診斷依賴(lài)于病理學(xué)。不典型膜性腎病(AMN)是膜性腎病的一種特殊病理類(lèi)型，病理表現(xiàn)與繼發(fā)性膜性腎病(SMN)相似，但繼發(fā)原因不明確。臨床中，部分患者可出現(xiàn)血清學(xué)異常而無(wú)特異性臨床表現(xiàn)(如ANA或SSa、SSb或HBSAg陽(yáng)性，但未達(dá)到結(jié)締組織病或乙肝相關(guān)性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn))，腎活檢病理提示繼發(fā)性腎病但又無(wú)法明確診斷，因此，積極尋找鑒別診斷要點(diǎn)具有非常重要的意義。

本研究顯示，兩組患者在性別、年齡、血白蛋白、血肌酐、總膽固醇、甘油三酯、血清IgA、IgG、IgM、24h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞數(shù)等臨床指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但ANA陽(yáng)性組血尿酸較ANA陰性組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究報(bào)道，隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，高尿酸血癥成為繼糖尿病之后的第二大代謝性疾病，其患病率逐年增加，并呈年輕化趨勢(shì)[6]，高尿酸對(duì)腎臟的損害持續(xù)而隱匿，高尿酸會(huì)直接影響特發(fā)性膜性腎病臨床、病理表現(xiàn)以及預(yù)后[7]。而不典型膜性腎病受機(jī)體免疫性疾病、乙型肝炎、腫瘤等因素影響時(shí)，極易出現(xiàn)繼發(fā)的情況[8]，其預(yù)后仍是個(gè)未知數(shù)，故對(duì)于ANA陽(yáng)性的不典型膜性腎病應(yīng)更積極控制尿酸，以減少臨床與病理的進(jìn)展。

抗核抗體(ANA)是細(xì)胞核各種抗體成分的總稱(chēng)，廣泛存在于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和其他細(xì)胞器中[9]，ANA是自身免疫性疾病重要的生物學(xué)標(biāo)志，常見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、混合型結(jié)締組織病、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病，也可見(jiàn)于一些慢性感染性疾病、腫瘤性疾病，甚至見(jiàn)于某些自身免疫性疾病的臨床前期，ANA及其針對(duì)靶抗原特異性自身抗體如抗干燥綜合征抗體A(SSA)、抗干燥綜合征抗體B(SSB)等可在干燥綜合征患者出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)年檢查到[10]。

Cavazzana I等[11]對(duì)148例抗SSA抗體陽(yáng)性的未分化結(jié)締組織患者平均隨訪4.5年，約24%患者進(jìn)展為SLE或干燥綜合征，同理，對(duì)ANA陽(yáng)性的不典型膜性腎病患者需密切追蹤血清學(xué)異常指標(biāo)，及積極尋找可能具有鑒別意義的病理性指標(biāo)，以期達(dá)到最終的確診。本研究顯示：ANA陽(yáng)性組基底膜增厚(81.5%)、“釘突”“鏈環(huán)”形成的比例(74%)較ANA陰性組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而系膜細(xì)胞增生、上皮下、系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、小動(dòng)脈增厚等兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。電鏡提示ANA陽(yáng)性組基底膜及內(nèi)皮下電子致密物較ANA陰性組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明ANA陽(yáng)性組不典型膜性腎病基底膜及內(nèi)皮下病變更重，所以臨床中，應(yīng)特別關(guān)注ANA陽(yáng)性的不典型膜性腎病，密切隨訪追蹤其進(jìn)展。

綜上所述，ANA陽(yáng)性的不典型膜性腎病更易合并高尿酸血癥，基底膜增厚、“釘突”“鏈環(huán)”形成的比例更高，基底膜病變更嚴(yán)重，臨床中應(yīng)更積極控制血尿酸，密切追蹤血清免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)展，及早發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)展的免疫性疾病。不足之處：本研究的病例數(shù)較少及隨訪時(shí)間短，后期需擴(kuò)大觀察例數(shù)、持續(xù)跟進(jìn)隨訪。