醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯在難溶性藥物制劑開發中的應用進展

朱裕杰，任峰，吳凡

1.上海浦力膜制劑輔料有限公司，上海 201506；2.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029

近年來，隨著藥物研發手段和效率的不斷提升，在創新藥研發過程中，發現的新分子實體結構越趨復雜，以往結構相對簡單，成藥性又很好的分子已經少有了。目前，新藥開發中生物藥劑學分類系統（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ和BCS IV 的難溶性候選藥物占比接近90%，而在已上市藥物中，難溶性藥物只有不到40%［1］，大量候選藥物因為沒有找到合適的增溶方式而被迫終止或延緩開發，致使部分疾病無法及時獲得新的治療方案。

1 難溶性藥物活性成分的成藥性

目前，上市藥物中能夠發揮全身作用的劑型中包括常見的注射劑、吸入制劑、口服制劑等，結合前期非臨床研究和擬適用的適應證及適用人群，選擇合適的給藥途徑是藥物開發的關鍵環節。同等情況下，考慮不同給藥途徑對患者安全性的影響，一般首選口服給藥。口服給藥途徑的制劑，藥物需經過分散、溶解和吸收的過程，才能發揮療效，而對于難溶性藥物，由于其較低的溶解性，導致其在體內溶解和吸收的量達不到最小治療濃度而不具備成藥性。多年來，藥劑學家先后探索了多種方式，提高難溶性藥物的溶解度，以期解決難溶性藥物的成藥性問題。常見的方法有：（1）成鹽。將活性成分與不同的酸或堿結合制成鹽提高溶解性。如巴比妥類、磺胺類、氨基水楊酸等酸性藥物，可用堿與其生成鹽，增大在水中的溶解度。事實上，目前上市的很多藥物均含有鹽基，因為首研廠家在發現新分子實體后都會與各類酸或堿嘗試成鹽，并全面考察相應的晶型，從中選擇理化性質、生物學性質最優的分子形態以達到最好成藥性。當成鹽能夠解決難溶性問題時，這是個不錯的選擇。（2）應用混合溶劑。某些難溶性的口服溶液中加入甘油、乙醇、丙二醇等水溶性有機溶劑，來提高某些難溶或微溶性藥物的溶解度，如鹽酸氨溴索口服溶液。但這對于溶液不穩定的藥品就不再適用了。同時，加入的有機溶劑，如甘油等可能由于級別型號的不同，對藥品后期生產帶來潛在質量風險。（3）加入助溶劑。對于難溶于水的碘，使用碘化鉀做助溶劑，與之成為KI3絡合物而提升溶解度。但這一方法在實際應用中可供選擇的助溶劑不多，因此應用不夠廣泛。（4）使用表面活性劑。這一方法在藥物制劑中不是最理想的方法。（5）增大藥物比表面積。根據Noyes-Whitney 方程可知，藥物的溶解速率與藥物比表面積成正比，因此，增加藥物比表面積是目前業界解決難溶性問題的主流方法。增加藥物比表面積可通過兩種方式實現，一是將藥物活性成分微粉化，二是制備固體分散體（solid dispersion，SD）。對活性成分進行微粉化只能解決部分問題，如提高部分微溶藥物的溶解性。但是粉碎過程中，會導致浪費，而且被粉碎的細微顆粒也會產生大量的靜電，不利于后期制劑的制備，同時不利于勞動保護。這些問題也限制了某些難溶性藥物微粉化方法的使用。為解決難溶性藥物的溶解難題，越來越多的人認為將其制備成無定形態SD 是一個很好的選擇［2］。但是，SD 的高能態體系導致其在儲存、體外溶出及體內溶解等多個環節都有較高的重結晶風險［3-4］，同時也是藥物制劑的重要潛在質量風險。醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）不僅對噴霧干燥法（spray-dried dispersion，SDD）及熱熔擠出法（hot melt extrusion，HME）等制備SD 制劑的生產工藝具有較好的適應性，還能通過有效的抑制SD 在儲存、體外溶出和體內溶解等階段藥物活性成分的重結晶來提升其穩定性［5］。由于SD 在難溶性藥物制劑開發中的重要作用和廣闊前景，因此本文重點綜述了以HPMCAS 為載體制備SD，進而制備難溶性藥物制劑的研究進展。

2 HPMCAS 的分類與特性

2.1 HPMCAS 的分類與雙親性

HPMCAS 結構雙親性的優勢使得其已廣泛用于難溶性藥物的輔助增溶［4］。固體分散技術由Sekiguch 首先提出，由該技術制備的制劑新劑型，在難溶性藥物的制劑增溶方面取得良好成績［3］。

王如意等［4］指出HPMCAS 有3 個型號（L 型、M 型和H 型），不同的類別主要是由乙酰基和琥珀酰基的取代水平的不同來決定。以上幾種型號HPMCAS 的各取代基百分含量及玻璃化轉變溫度（Tg）詳見表1。

表1 不同型號HPMCAS結構特性

研究發現［4,6］，不同型號的HPMCAS 抑晶作用各有不同，很大程度與載體的親水性和疏水性相關。HPMCAS 中乙酰基具有疏水性，琥珀酰基具親水性，琥珀酰基的取代數量與其疏水性和抑晶作用負相關，如載體的疏水性強，那么對晶面的親和力強，因此對疏水性藥物可起到較強的抑晶作用；反之，親水強的載體相對于疏水性藥物而言，與水的親和力更強，從而抑晶作用弱；并且進一步研究發現當載體的抑晶作用較強時，體外溶出速率也相應減慢。這可能由于載體抑晶作用較強時，其疏水性也相對較強，導致體外崩解速斷減慢，使體外溶出率下降。

2.2 HPMCAS 的pH 依賴性

從結構上看，HPMCAS 分子中包含了大量的疏水基團甲氧基和部分乙酰基，同時也包含了少量的親水基團羥丙氧基和琥珀酰基，這決定了HPMCAS分子具有更好的疏水性。在較強的酸性條件下（如胃酸），H+的存在抑制琥珀酰基的解離，這可能是其在酸性條件下溶解性較低的原因，隨著藥物進入腸道pH 值增加，其解離度增加，溶解性隨之增加。疏水性和解離特性使其成為了不錯的腸溶性載體材料，對制備難溶性腸溶制劑具有重要意義。

3 無定型SD

SD 是指藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態物質，藥物在載體中的粒徑在0.001～0.1 mm 之間，目的是增加難溶性藥物的溶出速度和溶出總量，以提高難溶性藥物的生物利用度［7-9］。自1961 年提出SD 的概念以來［3］，發展到現在已經升級了三代，其中第一代的載體是以尿素等結晶性物質為主，第二代則是聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等為代表性載體，第三代固體分散體引入了表面活性劑或自乳劑作為載體或添加劑來提高藥物活性成分與載體的相容性，代表性載體包括月桂基硫酸鈉（SLS）等，第四代則以乙基纖維素為代表性載體，主要增強活性功能成分的溶解度和以受控的方式延長釋放時間。從功能上SD 可分為速釋型SD、腸溶型SD、緩控釋型SD。近年上市的SD 大多以羥丙甲纖維素（HPMC）或HPMCAS 為載體［10］。

熔融法、溶劑法（又稱為共沉淀法或共蒸發法）、溶劑-熔融法、噴霧干燥法和冷凍干燥法等均為目前常用的制備SD 方法，其中HME 法和SDD 法已被產業化［10-12］。HME 法首先是在一定溫度（藥物和聚合物的降解溫度和Tg 值之間）下將主藥與載體等輔料進行熔融、混合，完成空間位置的置換和滲透后藥物均勻分散在載體中并擠出單相制劑。該過程要求聚合物具備較低的Tg 值和熔融黏度，同時藥物活性成分要有足夠的熱穩定性；而SSD 法則是通過藥物與載體材料溶解在有機溶劑（制劑可接受）中，然后由噴槍霧化后再進行干燥，此過程要求聚合物具有溶解性好及溶液黏度低的特性［3,14］。

4 HPMCAS 作為載體制備SD 的工藝適用性

HPMCAS 作為難溶性藥物的載體時，對制備SD制劑的工藝如SDD及HME等都有良好的適應性，這源于其較低的Tg 值。同時，在5%～10%濃度時在有機溶劑中的黏度大多低于30 Pa·s［4］。近年來采用HPMCAS 為載體上市的部分產品詳見表2。

表2 部分采用HPMCAS為載體上市的產品列表

5 HPMCAS 制備SD 的研究案例

5.1 HME 工藝應用

文獻顯示［13］，泊沙康唑本身pH 呈弱堿性，但是其溶解性隨介質pH 的增加而快速下降，在pH>5的介質中溶解度甚至下降至小于1 μg/mL，由于腸道的偏堿性，其在腸道的吸收嚴重受限。因此，為了提高使用泊沙康唑口服混懸液（默沙東制藥公司）的吸收入血的濃度，通常需提醒患者服藥同時需攝入高脂膳食或營養劑以延長在胃內停留時間，而泊沙康唑緩釋片（Noxafil）由于采用了以pH 依賴性HPMCAS 為載體，HME 法制備SD 的技術，在無需攝入高脂飲食的情況下，通過制劑優化的方式直接提高了生物利用度。M 型HPMCAS 載體對泊沙康唑的重結晶起到更加有效的抑制作用，而且還能長時間維持其處于飽和狀態。通過體外溶出實驗研究發現［14］，泊沙康唑與M 型HPMCAS 載體兩者之間比例的不同會直接影響泊沙康唑的溶出，如泊沙康唑占比過高可使其溶出速度過快，導致還達到吸收部位之前就溶出了過多的泊沙康唑，反之則會抑制泊沙康唑的溶出。最終，泊沙康唑緩釋片是以藥物活性成分與M 型HPMCAS 通過1∶3 制備的SD。體內研究發現［14］，泊沙康唑緩釋片與混懸液相比，不僅生物利用度得到了明顯提高，還降低了食物對泊沙康唑血藥濃度的影響；泊沙康唑給藥劑量為100 mg 時，在禁食狀態下，與口服混懸液相比，泊沙康唑緩釋片的血藥濃度提高約4 倍；在禁食和進食兩種狀態下，泊沙康唑緩釋片的血藥濃度沒有顯著差異，而口服混懸液的血藥濃度在進食狀態下比禁食狀態提高約2 倍。由于HPMCAS 的腸溶性，阻止了泊沙康唑在胃內的溶出，不僅減少了胃內容物對泊沙康唑的影響，還而避免了重結晶的發生，同時琥珀酰基能與泊沙康唑產生離子相互作用，進一步促進了其在腸道內的溶出和吸收，明顯提高了泊沙康唑的血藥濃度及生物利用度［15］。

我們還可通過將HPMCAS 與水溶性載體聯用制備成多元熱熔擠出SD，改變藥物在體外的溶出過程，為某些特殊藥物提供更利于體內吸收的制劑方案，提高藥物的生物利用度［7］。Zecevic D E 等［16］通過HME 技術制備了二元和三元腸溶擠出物，通過HPMCAS 和水溶性載體羥丙基纖維素（HPC）聯用的方式解決了雙嘧達莫在胃中易溶而在腸中易析晶的問題，如當主藥與HPMCAS 和HPC 的比例分別為20%、65%、15%時，可達到在胃中2 h溶出20%，在pH=5.5 介質中1 h 溶出約50%，在pH=6.8 介質中2 h 溶出100%的效果，保證雙嘧達莫在全胃腸道環境中都可以溶出，極大的提高了雙嘧達莫的生物利用度。

5.2 SDD 工藝應用

Curatolo W 等［17］采用SDD 制備了多種聚合物，包括8 種結構各異的難溶性藥物如灰黃霉素、硝苯地平、苯妥因及另外幾種雜環芳香化合物分別與HPMC、HPMCAS、羥丁基甲基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羥乙基纖維素制成SD。對以上材料做出的SD 制劑進行在體外溶出度測定，結果發現以HPMCAS 為載體制備的各載藥SD 制劑能達到并且維持最高的過飽和藥物濃度，且這種作用與HPMCAS 的用量呈正相關性。

HPMCAS 之所以能達到有效維持藥物過飽和濃度，主要可歸納為如下兩點，（1）HPMCAS 在pH ≥5 的環境會產生電離，形成的電荷對維持藥物聚合物膠粒的穩定性十分有利；（2）HPMCAS 本身即為雙親性聚合物，疏水端可與難溶性藥物產生疏水結合，另一個親水端對整個物質在水性介質中形成穩定的膠體結構發揮作用。另外一項穩定性研究發現，HPMCAS 的Tg 值受環境相對濕度的影響較小，這對降低SD 中的分子運動有正面效應，并能提高其穩定性［4］。

Zhang M 等［18］利用薄膜冷凍法技術制備非諾貝特SD，載體分別為HPMCAS F 和HPMC E5、Soluplus，然后通過干法制粒將其制成膠囊，結果發現，以HPMCAS F 和HPMC E5 這兩個載體做出的制劑更能有效的維持非諾貝特的過飽和度，并且持續檢測3 個月穩定性良好，而以Soluplus 載體做出的制劑由于不能有效的抑制藥物結晶過程，穩定性相對較差。另外，他們還利用雄性Wistar 鼠進行了體內藥動學試驗，結果發現，非諾貝特-HPMC E5 膠囊的溶出曲線下面積是原料藥混懸液的20 倍，而非諾貝特-HPMCAS F 膠囊的溶出曲線下面積是非諾貝特-HPMC E5 的1.8 倍，顯然，HPMCAS F是最適合非諾貝特的載體。

5.3 結晶抑制作用

Ueda K 等［19］考察了不同琥珀酰基（親水基團）和醋酰基（疏水基團）含量的HPMCAS 對卡馬西平、硝苯地平、甲滅酸及地塞米松過飽和溶液的結晶抑制作用。結果發現，增加HPMCAS 分子中親水基團的含量可導致其對藥物的結晶抑制作用明顯降低，卻并未發現疏水基團比例與上述作用具有明顯相關性。用SDD 法制備HPMCAS/硝苯地平的SD 制劑并測定溶出度，結果發現，HPMCAS 的親水性能可隨著親水基團增加而增加，從而也提高了SD 制劑中硝苯地平的溶出。L 型HPMCAS 是含有的親水基團較多的載體類別，因此溶解速率相對較快，以該物質為載體的SD 制劑始終顯示具有最快的溶出速度。聚合物有效維持藥物過飽和的能力與化合物和聚合物之間的相互作用有密切關系。L 型HPMCAS制得的依折麥布和非洛地平在快速溶出后迅速重結晶，溶出曲線下面積相比M 和H 型HPMCAS 更小，且M 和H 型HPMCAS 得到的溶出曲線下面積接近，推測主要是因為M 和H 型HPMCAS 的疏水性更強，與疏水性依折麥布和非洛地平具有更強的疏水相互作用。而對于伊曲康唑，L 型HPMCAS 顯示了最大的溶出曲線下面積，不僅溶解速度快，維持過飽和的作用也很強。推測可能是因為除了分子間疏水相互作用，伊曲康唑本身是一個弱堿物質，可能會與L型HPMCAS中較多的琥珀酰基形成離子相互作用，進一步抑制重結晶。

研究發現［22］，低濃度的HPMCAS（5 mg/L）就能有效抑制塞來昔布SD 的結晶。Pinto J 等［20］通過體外過飽和研究評估了HPMC 以及L、M 和H 型HPMCAS 對坎地沙坦西SD 的沉淀抑制效果，結果發現M 型HPMCAS 是所有聚合物中效果最好的沉淀抑制劑［21-22］。Yamashita T［23］等通過溶劑轉移法研究17 種具有不同結構和物理化學性質的聚合物、表面活性劑以及環糊精等輔料對于伊曲康唑的沉淀抑制作用，結果顯示只有HPMCAS 沉淀抑制效果最好，SD 制劑在溶出實驗中能有效維持較高的過飽和度。

6 結語

為解決難溶性藥物的溶解難題，制備無定形SD 制劑是一項行之有效的技術手段，但是SD 的高能態體系導致其在儲存、體外溶出及在體內溶解過程等多個環節都有重結晶的可能，目前已成為導致難溶性藥物制劑質量差異的重要潛在風險。而HPMCAS 作為近年來SD 載體的研究熱點之一，由于HPMCAS 獨特的結構使得其具有優良的抑制SD中藥物重結晶的作用，保證了難溶性藥物高生物利用度和儲存穩定性，為難溶性藥物的制劑開發提供了很好的思路。