伴貧血過敏性紫癜腎炎患者的臨床特點及預后研究

盛曉笑，翟亞玲，陳雅卓，高靜歌，姚星辰，王新念，申婭，張文惠，高歌，程根陽

過敏性紫癜腎炎（HSPN）為慢性腎臟疾病（CKD）的一個重要原因。最初表現(xiàn)為腎病或腎病綜合征的HSPN患者進展到CKD的風險高達20%［1］。同時HSPN也越來越多地被認為是兒童慢性腎衰竭（CRF）的一個主要原因［2］，有5%～15%的HSPN患兒和30%的成年患者可發(fā)展為腎衰竭［3-4］。貧血是CKD患者疾病進展和發(fā)生心腦血管不良事件的危險因素［5-6］，貧血患病率隨CKD嚴重程度的增加而增加［7］。糾正貧血能夠有效改善患者心臟和認知功能、生活質(zhì)量、體力活動，縮短住院時間，降低死亡率［8-12］。本研究旨在分析伴貧血HSPN患者臨床病理特征及腎臟預后情況，以期為HSPN的治療和預后提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年12月至2019年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的195例HSPN患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥15歲；（2）臨床、病理資料完整，腎活組織檢查結(jié)果提示腎小球系膜區(qū)有以IgA為主的免疫復合物沉積，符合HSPN診斷標準［13］，且腎小球數(shù)>8；（3）腎穿前沒有接受激素或者免疫抑制劑治療。排除標準：（1）IgA腎病、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、血小板減少性紫癜及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性腎小球腎炎；（2）高血壓、糖尿病、肥胖等引起的腎損害；（3）相關(guān)血液系統(tǒng)疾病引起的貧血。所有患者按照貧血與否分為貧血組和非貧血組。該研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院科研項目倫理審查委員會批準（倫理審查號：2019-KY-016）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者基線資料，包括年齡、性別、腎外表現(xiàn)（關(guān)節(jié)/腹部）及高血壓。收集實驗室指標如白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血鈣、血磷、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、總蛋白、白蛋白、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、估算腎小球濾過率（eGFR）、24 h尿蛋白、尿紅細胞（RBC）計數(shù)。采用CKD流行病學合作研究（CKD-EPI）公式計算eGFR。記錄患者隨訪過程中的血肌酐與eGFR。

1.2.2 病理分級 紫癜性腎炎的腎臟病理分為6級［14］。Ⅰ級：腎小球輕微異常；Ⅱ級：單純系膜增生；Ⅲ級：系膜增生伴有<50%腎小球新月體形成；Ⅳ級：系膜增生伴有50%～75%腎小球新月體形成；Ⅴ級：系膜增生，﹥75%腎小球伴有上述病變；Ⅵ級：膜增生性腎小球腎炎。間質(zhì)血管損傷程度：0代表未見明顯病變；1代表單純血管壁增厚；2代表血管壁增厚加其他改變，如纖維素樣壞死、玻璃樣病變等。腎小管萎縮程度：0代表無萎縮，1代表有萎縮。腎間質(zhì)纖維化：0代表無纖維化，1代表有纖維化。腎間質(zhì)炎癥：0代表無炎癥，1代表有炎癥。IgG：0代表-，-/+；1代表+～++。IgM：0代表-，-/+；1代表+～++。IgA：0代表-～++；1代表+++～++++。C3：0代表-，-/+，1代表+～++。

1.2.3 隨訪 以患者腎活檢日期為起點，記錄患者每次門診或住院就診時的血肌酐與eGFR，隨訪終點事件為復合終點事件，隨訪至2019年12月。失訪定義：出院后未再隨訪患者。復合終點事件定義為隨訪期內(nèi)eGFR降低超過基線值的30%，或血肌酐較基線值翻倍，或進入終末期腎病，或死亡，或進入透析。

1.2.4 相關(guān)定義 終末期腎病定義為隨訪期末腎功能下降，需透析維持或慢性腎臟病Ⅴ期。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦，海平面水平地區(qū)年齡≥15歲的男性Hb<130 g/L或成年非妊娠女性Hb<120 g/L，可診斷為貧血［15］。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。對于計量資料先做正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的以（±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制腎臟預后不良的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗；采用多因素Cox回歸模型分析腎臟預后不良的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料 共納入195例HSPN患者，男118例（60.5%），女77例（39.5%）；年齡15～82歲，平均年齡（36±18）歲；高血壓130例（66.7%），腎外表現(xiàn)25例（12.8%）；貧血組63例（32.3%），非貧血組132例（67.7%）。貧血組年齡、腎外表現(xiàn)、血尿素氮、24 h尿蛋白、尿RBC計數(shù)高于非貧血組，血紅蛋白、血鈣、總蛋白、白蛋白、高密度脂蛋白、eGFR低于非貧血組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者性別、高血壓比例、白細胞計數(shù)、血磷、血肌酐、血尿酸、膽固醇比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者腎臟病理改變情況 195例患者病理分級中無Ⅰ級、Ⅵ級。貧血組患者小動脈病變比例及新月體率高于非貧血組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥細胞浸潤、腎小管萎縮、腎小球硬化率及免疫熒光IgM、IgG、C3沉積分布、病理分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 非貧血組和貧血組患者腎臟病理改變的比較Table 2 Comparison of renal pathological changes between anemia and non-anemia patients with Henoch-Schonlein purpura nephritis

2.3 預后 共隨訪152例患者，隨訪時間1～54個月（中位隨訪時間10個月）。以腎臟預后不良（賦值：無=0，有=1）為因變量，以年齡、性別（賦值：男=1，女=0）、血紅蛋白（賦值：實測值）、腎外表現(xiàn)（賦值：無=0，有=1）、高血壓（賦值：無=0，有=1）、eGFR（賦值：實測值）、血肌酐（賦值：實測值）、白蛋白（賦值：實測值）、24 h尿蛋白（賦值：實測值）、血尿酸（賦值：實測值）、腎小管萎縮（賦值：無萎縮=0，有萎縮=1）、腎間質(zhì)纖維化（賦值：無纖維化=0，有纖維化=1）、腎間質(zhì)炎癥（賦值：無炎癥=0，有炎癥=1）、小動脈病變（賦值：未見明顯病變=0，單純血管壁增厚=1，血管壁增厚加其他改變=2，如纖維素樣壞死，玻璃樣病變等）、腎小球硬化率（賦值：實測值）、新月體率（賦值：實測值）、病理分級（賦值：Ⅱ級=2，Ⅲ級=3，Ⅳ級=4，Ⅴ級=5）、IGG沉積（賦值：-，-/+=0，+～++=1）、IGM沉積（賦值：-，-/+=0，+～++=1）、IgA沉積（賦值：-～++=0，+++～++++=1）、C3沉積（賦值：-，-/+=0，+～++=1）為自變量，進行單因素Cox回歸模型分析。結(jié)果提示年齡、血紅蛋白、eGFR、24 h尿蛋白與腎小球硬化率是腎臟預后不良的影響因素（P<0.05），將年齡、血紅蛋白、eGFR、24 h尿蛋白與腎小球硬化率（賦值情況同上）納入多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果提示年齡、24 h尿蛋白與腎小球硬化率是腎臟預后不良的影響因素（P<0.05），見表3。將貧血組與非貧血組進行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果提示：貧血組腎臟累積生存率低于非貧血組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.675，P=0.031），見圖1。

表3 伴貧血HSPN患者腎臟預后不良影響因素的單因素和多因素Cox回歸模型分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of adverse prognostic factors in Henoch-Schonlein purpura nephritis participants with and without anemia

圖1 非貧血組和貧血組患者的腎臟生存曲線Figure 1 Renal survival curves of Henoch-Schonlein purpura nephritis participants with and without anemia

3 討論

既往研究報道有30%～50%的過敏性紫癜患者發(fā)生腎臟損害［16-17］，且HSPN是其死亡的主要原因［18］。腎臟中產(chǎn)生促紅細胞生成素（EPO）的細胞感受組織氧張力降低，并通過產(chǎn)生EPO作出反應［19］。正常腎組織及其功能的喪失導致這一過程中斷，發(fā)生EPO缺乏和貧血，其特征是血液循環(huán)中的RBC數(shù)量低于正常水平或血紅蛋白水平降低［20］。其他可能導致貧血的原因包括失血、缺鐵、炎癥和尿毒癥毒素的累積［21］。盡管貧血是CKD預后不良的一個重要影響因素，但目前對伴貧血HSPN患者的報道較少。

本研究基于HSPN患者數(shù)據(jù)資料分析伴貧血HSPN患者臨床病理特征及預后。其中伴貧血患者63例（32.3%），男33例，女30例。貧血組年齡較非貧血組更大，既往研究證實，貧血的患病率隨著年齡的增大而升高［7］，這可能與隨著年齡的增加，牙齒脫落，進食固體食物減少，營養(yǎng)狀況惡化相關(guān)。且衰老提高了患者貧血的可能性。老年貧血患者也可能患有難治性貧血，應重視對老年貧血的治療。

貧血組腎外受累的比例高于非貧血組，可能與貧血加重組織器官缺血缺氧有關(guān)。貧血組血鈣、高密度脂蛋白偏低，這與國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)腎性貧血與血脂鈣磷代謝相關(guān)的結(jié)果一致［22］。細胞外鈣離子能直接刺激紅細胞的增殖，且EPO通過調(diào)節(jié)鈣滲透通道TRPC2和TRPC8促進鈣離子內(nèi)流來促進紅細胞的增殖和分化［23］，這提示補鈣對治療貧血有一定幫助。多種貧血均可導致高密度脂蛋白降低。有研究顯示，高密度脂蛋白抗氧化活性與血紅蛋白水平呈正相關(guān)［24］。而高密度脂蛋白和抗炎能力的障礙可導致患者氧化應激、炎性反應程度加重，進而促使其腎臟疾病的進展。高密度脂蛋白內(nèi)皮保護功能對于組織灌注、防止白細胞計數(shù)黏附和浸潤是至關(guān)重要的，因此高密度脂蛋白內(nèi)皮保護功能障礙可加重腎組織中炎性細胞的浸潤［25］。貧血組不僅高密度脂蛋白降低且抗氧化活性也降低，可導致患者氧化應激、炎性反應程度加重，進而促進患者腎臟疾病的進展。貧血組白蛋白和總蛋白更低。總蛋白、白蛋白是反應患者體內(nèi)蛋白質(zhì)儲存最常用的生化指標，分析原因可能是蛋白從腎臟丟失，低蛋白血癥可導致機體組織水腫［26］。消化道水腫會導致營養(yǎng)物質(zhì)的吸收受到影響，從而加重營養(yǎng)不良，影響血細胞生成。

在腎臟病理方面，本研究發(fā)現(xiàn)貧血組的腎小球損害和腎小動脈病變更嚴重。這些結(jié)果提示，貧血組患者的腎臟臨床病理損傷重于非貧血組。既往研究表明，貧血可加重組織器官的缺血缺氧及患者腎功能的損傷［27］。經(jīng)分析腎臟微血管病理改變導致貧血的原因可能是腎小管周圍動脈病變可引起腎小管間質(zhì)缺血缺氧，腎間質(zhì)損害，進而使EPO生成減少。而貧血反過來也可能進一步加重腎臟病理損傷，分析其機制可能是：貧血患者血液循環(huán)中的RBC較少，因此血液中的攜氧能力降低。低氧可誘導腎小球內(nèi)皮細胞凋亡［28］，同時在缺氧條件下，腎小管細胞經(jīng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化分化為肌成纖維細胞。組織缺氧還可激活成纖維細胞，改變腎細胞胞外基質(zhì)代謝。成纖維反應反過來導致管周毛細血管閉塞。此外，遭受嚴重或長期缺氧的腎小管細胞在線粒體功能缺陷中發(fā)育，因為能量不足，隨后致使細胞凋亡。同時，慢性缺氧可導致腎小管細胞的轉(zhuǎn)分化或凋亡（或兩者兼而有之），激活常駐的成纖維細胞，并隨著纖維化的進展使管周毛細血管閉塞與喪失，這些變化可能共同導致疾病晚期區(qū)域性缺氧和進行性腎衰竭的惡性循環(huán)［29］。既往研究表明，新月體常與毛細血管壞死和毛細血管內(nèi)膜增生有關(guān)，伴新月體形成的紫癜性腎炎患者，腎臟病理表現(xiàn)更為嚴重，對治療的反應較差［30］。

本研究中合并貧血的HSPN患者血肌酐升高、eGFR降低，24 h尿蛋白增多。有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿和eGFR降低是HSPN預后不良的危險因素，而貧血相關(guān)缺氧可激活HIF-1損傷足細胞促進蛋白尿，與腎小球疾病的進展相關(guān)［31-32］。由此推測HSPN伴貧血與臨床病理損傷存在相關(guān)性。

在HSPN的預后相關(guān)因素上，國內(nèi)團隊對698例HSPN患者進行研究（中位隨訪時間54個月）發(fā)現(xiàn)，基線尿蛋白、腎功能不全、腎小球硬化和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與腎預后不良相關(guān)［33］。近期的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，年齡大、GFR降低、腎病綜合征和新月形腎炎與紫癜性腎炎患兒的不良預后相關(guān)［34］。本研究對152例患者進行了隨訪，評估腎性貧血與患者腎臟預后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17例（8.7%）患者發(fā)生終點事件，其中貧血組9例（14.3%）患者發(fā)生終點事件，高于非貧血組的8例（6.1%）；貧血組腎臟累積生存率明顯低于非貧血組。由此推測血紅蛋白水平可作為評估腎臟預后的臨床指標。本研究納入年齡、血紅蛋白、eGFR、24 h尿蛋白與腎小球硬化率進行多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡、24 h尿蛋白與腎小球硬化率是伴貧血HSPN患者腎臟預后不良的影響因素。本研究失訪率高、隨訪時間短，也是未能揭示其腎臟預后與臨床、病理改變相關(guān)性的主要原因。

本研究存在一定的局限性：（1）為單中心的回顧性研究，樣本量少。（2）隨訪時間相對較短，結(jié)果可能存在一定的偏倚，將繼續(xù)對兩組患者進行隨訪，關(guān)注貧血對長期預后的影響。（3）以腎活檢時的血紅蛋白水平預測患者的長期預后存在一定的局限性，忽略了隨訪過程中血紅蛋白的變化以及臨床治療的影響。

綜上所述，伴貧血HSPN患者相對于非貧血患者有更嚴重的臨床病理表現(xiàn)及更差的預后，年齡、24 h尿蛋白、腎小球硬化率為影響患者進入終點事件的共同影響因素。提示對于伴貧血HSPN患者在治療及隨訪中應更注重糾正貧血。

作者貢獻：盛曉笑與翟亞玲進行文章的設計；盛曉笑進行研究的數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學處理，并撰寫論文；陳雅卓、高靜歌、姚星辰進行結(jié)果的分析；王新念、申婭、張文惠、高歌對研究結(jié)果進行討論與解釋；翟亞玲進行論文的修訂；程根陽負責文章的質(zhì)量控制及審校；盛曉笑、翟亞玲對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。