新疆維吾爾自治區石河子市城區18 378例子宮頸癌篩查人群的hrHPV感染狀況研究

韋艷，白瑞，阮陽陽，孫倩玉，刁博文，楊萍*

本研究價值：

子宮頸癌是女性生殖系統中已知的病因明確的惡性腫瘤，通過規范的篩查，可以有效預防子宮頸癌的發生。2020年世界衛生組織（WHO）世界衛生大會上發布了《加速消除宮頸癌全球戰略》，我國為人口大國，消除子宮頸癌任重道遠，因此需加強對子宮頸癌篩查策略的探討。高危型人乳頭瘤病毒（hrHPV）感染與子宮頸癌發生密切相關，近年來研究結果表明，hrHPV檢測比單獨使用細胞學篩查子宮頸癌更有效，并且與聯合檢查的效果相似且成本更低。因此，為了解石河子地區hrHPV感染狀況，優化石河子地區基于hrHPV為初篩的子宮頸癌篩查方案進行了本研究。通過本次研究發現：石河子市城區女性hrHPV感染率為15.32%，單一感染為主。最常見的6種單一hrHPV感染類型依次為hrHPV52型（2.37%）、hrHPV16型（1.65%）、hrHPV53型（0.97%）、hrHPV51型（0.90%）、hrHPV39型（0.87%）、hrHPV68型（0.87%）。hrHPV18型位于第11位（0.36%）。本研究為本地區一次大規模的篩查結果分析，通過hrHPV分型檢測，了解石河子地區人乳頭瘤病毒（HPV）感染狀況，在該地區應特別關注hrHPV16型的防治工作，并為HPV疫苗的接種提供指導。

本研究局限性：

對于HPV篩查異常人群管理有欠缺，部分篩查異常人群依從性差，未按要求進一步完成篩查。另外，對于持續感染者應進一步追蹤隨訪。

子宮頸癌（cervical cancer，CC）是全球第四大常見的女性惡性腫瘤［1］。2018年全球估計新發病例56.98萬，死亡病例31.14萬［2］。2018年我國發表的數據顯示，2014年CC新發病例10.20萬，死亡病例3.04萬［3］。高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，hrHPV）是CC的病原體［4］，子宮頸持續性hrHPV感染是發生CC的主要原因［5］。CC可防可治，目前我國常用的CC篩查方案是以細胞學或hrHPV檢測為初篩或者兩者聯合。細胞學檢查特異性高，通過規范的篩查，可以在更短的時間間隔提供良好的檢測，但在我國最大的問題是缺乏細胞學醫生［6］。因此，基于細胞學的CC篩查計劃在中國尤其是醫療資源缺乏的新疆維吾爾自治區并不可行。有文獻報道，以hrHPV檢測作為子宮頸篩查方案是可行的，且與液基細胞學相比，檢出CIN3+（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）的敏感性提高了約40%，檢出CC的敏感性提高了約30%［7］。此次新疆維吾爾自治區石河子市首次以hrHPV為初篩，對適齡婦女進行大規模的CC篩查，這對了解石河子地區hrHPV感染狀況，優化石河子地區基于hrHPV為初篩的CC篩查方案具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年12月至2019年5月在石河子市城區長期居住（居住時間≥6個月），并在石河子大學醫學院第一附屬醫院、石河子市人民醫院和石河子市婦幼保健院行以hrHPV為初篩的18 378例女性CC篩查數據。石河子周邊農牧團場參加CC篩查的人群數據未納入。CC篩查人群納入標準：（1）年齡≥30歲且≤65歲；（2）有性生活史；（3）自愿參加篩查，并已簽署知情同意書。排除標準：（1）已行子宮全切術或宮頸切除術；（2）有盆腔放化療治療史；（3）已確診為CC前病變或CC；（4）妊娠期或哺乳期；（5）CC疫苗接種史。本研究經石河子大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準（批件號：2019-118-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 hrHPV-DNA檢測 在非月經期采樣，采樣前3 d內不使用陰道栓劑，前1 d起禁止性生活。暴露子宮頸，擦凈子宮頸口分泌物，以配套專用拭子深入受檢者子宮頸口內2～3 cm，順時針旋轉4～5周以獲得足夠的上皮細胞樣本，取出后放入洗脫管中，做好樣品標記。采用實時熒光定量聚合酶鏈反應技術（reverse-transcriptase quantitative PCR，RT-qPCR）。任意一種hrHPV陽性為單一感染，兩種或兩種以上hrHPV感染為多重感染。

1.2.2 薄層液基細胞學檢查（thinprep cytologic test，TCT）使用Cervex刷子順時針方向旋轉5次，從子宮頸內外和子宮頸圓頂中取樣。樣品收集后，將取樣裝置直接浸沒在收集液中，并做好標記用于識別。

1.2.3 陰道鏡和組織病理學檢查 hrHPV16型陽性和hrHPV18型陽性，或TCT檢查疾病嚴重程度不低于（以下簡寫為≥）ASCUS者進一步行陰道鏡檢查，由經驗豐富的高年資婦產科醫生進行操作，從子宮頸的異常區域采集多個病灶活檢。所有子宮頸活檢標本由病理學專業醫生根據病理診斷標準進行解釋。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計數資料用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法，組間兩兩比較的α=0.017。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總體篩查情況 本研究納入18 378例CC篩查數據，年齡30～65歲，平均年齡（50.0±7.8）歲。18 378例女性中hrHPV陽性者2 816例，感染率為15.32%（2 816/18 378）。共檢測到hrHPV16型、hrHPV18型、hrHPV31型、hrHPV33型、hrHPV35型、hrHPV39型、hrHPV45型、hrHPV51型、hrHPV52型、hrHPV56型、hrHPV53型、hrHPV58型、hrHPV59型、hrHPV66型、hrHPV68型15種hrHPV基因型，其中hrHPV16/18陽性者587例，占hrHPV陽性者的20.85%（587/2 816）。

TCT檢查結果按照病情嚴重程度分為：未見上皮內病變或惡性腫瘤（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）、意義未定的非典型鱗狀細胞（atypical squamous of undermined significance，ASCUS）、意義未定的非典型腺狀細胞（atypical glandular cells of undermined significance，AGC）、低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）和CC。子宮頸活檢的結果分為：炎癥/濕疣樣病變、LSIL、HSIL和CC。

hrHPV16型陽性/hrHPV18型陽性者中有337例（57.41%，337/587）行陰道鏡子宮頸活檢，病理檢查結果提示≥LSIL者90例（26.71%，90/337）。hrHPV其他亞型陽性者2 229例占hrHPV陽性的79.15%（2 229/2 816），其中有1 090例（48.90%，1 090/2 229）女性來院做了TCT檢查，TCT結果提示，≥ASCUS者（包括AGC 1例）59例（5.41%，59/1 090）。59例細胞學檢查異常女性中有38例（64.41%，38/59）行陰道鏡子宮頸活檢，最終病理檢查結果≥LSIL者17例（44.74%，17/38），見圖1。本研究中共有1 389例hrHPV陽性患者未完TCT或陰道鏡檢查，占hrHPV異常人群的49.33%（1 389/2 816）。

圖1 石河子城區婦女子宮頸癌篩查流程Figure 1 Process of cervical cancer screening in women from Shihezi urban areas

2.2 hrHPV基因型分布特點 18 378例hrHPV篩查人群中，hrHPV單一感染者2 092例（11.38%，2 092/18 378），多重感染者724例（3.94%，724/18 378）。單一感染中，按篩查人群hrHPV的感染率由高到低排列，位于前五位的分別是：hrHPV52型（2.37%，436/18 378）、hrHPV16型（1.65%，303/18 378）、hrHPV53型（0.97%，179/18 378）、hrHPV51型（0.90%，166/18 378） 和 hrHPV39型（0.87%，159/18 378）/hrHPV68型（0.87%，159/18 378）。hrHPV52型感染率最高，其次是hrHPV16型，而hrHPV18型（0.36%，66/18378）在所檢測的15種基因型中位于第11位。多重感染中，以2種感染最多見（2.82%）；超過5種及以上者占0.14%，最多感染達7種基因型，見表1。

表1 不同hrHPV基因型感染總體分布情況（n=18 378）Table 1 Overall distribution of different hrHPV genotypes in women from Shihezi urban areas

2.3 hrHPV16型陽性/hrHPV18型陽性人群CC活組織檢查結果 587例hrHPV16型陽性/hrHPV18型陽性（合并或不合并其他亞型感染）女性中有337例行陰道鏡子宮頸活檢（57.41%）， 檢 出 ≥ LSIL者 90例（90/337，26.71%）。hrHPV16型陽性和hrHPV18型陽性與hrHPV16型陽性（合并或不合并其他亞型感染）婦女子宮頸病變的檢出率（分別為35.71%和30.86%）均高于hrHPV18型陽性（合并或不合并其他亞型感染）（8.96%），差異有統計學意義（P<0.05）。hrHPV16型陽性和hrHPV18型陽性與hrHPV16型陽性（合并或不合并其他亞型感染）婦女宮頸病變的檢出率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 hrHPV16型陽性/hrHPV18型陽性患者子宮頸活檢結果〔n（%）〕Table 2 Cervical biopsy results of women with hrHPV16/18 positive from Shihezi urban areas

2.4 hrHPV其他亞型陽性人群TCT及子宮頸活組織檢查結果

2.4.1 hrHPV其他亞型陽性人群TCT結果 hrHPV分型情況：hrHPV58型126例，hrHPV56型104例，hrHPV51型166例，hrHPV53型179例，hrHPV33型126例，hrHPV59型36例，hrHPV35型55例，hrHPV52型436例，hrHPV39型159例，hrHPV66型94例，hrHPV68型/hrHPV31型/hrHPV45型242例，單一感染合計1 723例，多重感染合計506例，2 229例hrHPV其他亞型陽性患者中有1 090例行TCT檢查（48.90%），見表3。hrHPV58型陽性人群中TCT檢查≥ASCUS的檢出率最高13.85%（9/65），其余依次是hrHPV56型9.26%（5/54）、hrHPV51型 5.68%（5/88）、hrHPV53型 5.56%（5/90）和hrHPV33型4.92%（3/61），但5種hrHPV亞型之間TCT異常的檢出率比較，差異無統計學意義（χ2=5.481，P=0.241）。hrHPV68型陽性/hrHPV31型陽性/hrHPV45型陽性患者中未檢出TCT檢查≥ASCUS者。雖然hrHPV52型感染率最高，但是本研究中發現在191例進一步行TCT檢查的hrHPV52型感染者中，ASCUS者僅6例，LSIL者1例；以上7例有3例進一步做了陰道鏡活檢，病理檢查結果沒有提示≥LSIL者，詳見表3～4。

表3 hrHPV其他亞型感染細胞學檢查結果〔n（%）〕Table 3 Cytological findings of other hrHPV subtypes in women from Shihezi urban areas

表4 hrHPV其他亞型感染組織病理學檢查結果〔n（%）〕Table 4 Histopathological findings of other hrHPV subtypes in women from Shihezi urban areas

2.4.2 hrHPV其他亞型單一感染和多重感染人群與子宮頸活組織檢查結果 hrHPV其他亞型單一感染且行TCT檢查的841例患者中（841/1723，48.81%），病情嚴重程度不低于ASCUS 者39例（39/841，4.64%），進一步行陰道鏡子宮頸活檢27例（27/39，69.23%），檢出子宮頸病變13例（13/27，48.15%），包括LSIL 6例，HSIL 6例和子宮頸腺癌1例（hrHPV33型陽性，TCT結果為AGC）。hrHPV其他亞型多重感染且行TCT檢查的249例患者中，TCT≥ASCUS 者20例（20/249，8.03%），行陰道鏡子宮頸活檢10例（10/20，50.00%），檢出子宮頸病變4例（4/10，40.00%），包括LSIL 3例和HSIL 1例。雖然hrHPV其他亞型多重感染人群中TCT檢查異常率（8.03%）高于hrHPV單一感染（4.64%），差異有統計學意義（χ2=4.325，P=0.038）。但子宮頸活組織病理學檢查結果，多重感染者最終子宮頸病變的檢出率（40.00%）與單一感染（44.44%）比較，差異無統計學意義（P=1.000）。

2.5 不同年齡組hrHPV感染及子宮頸活檢情況 18 378例篩查人群中，30～39歲2 081例（hrHPV感染294例），40～49歲6 280例（hrHPV感染921例），50～59歲7 958例（hrHPV感染1 277例），60～65歲2 059例（hrHPV感染324例）。不同年齡組間hrHPV感染率比較，差異有統計學意義（χ2=7.866，P=0.049）。

不同年齡組間炎癥/濕疣、LSIL、HSIL、癌前病變、CC、≥LSIL病變檢出率比較，差異均無統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 不同年齡組陰道鏡活檢結果〔n（%）〕Table 5 Colposcopic biopsy results of different age groups of women from Shihezi urban areas

3 討論

此次以hrHPV為初篩的CC篩查是新疆維吾爾自治區生產建設兵團有史以來由政府主導推行的最大規模的免費篩查項目。第八師石河子市是一座最具軍墾特色的兵團城市，城區主要居住人口是漢族。本研究通過收集此次篩查中石河子市城區18 378例婦女hrHPV檢查結果，初步獲得了石河子市城區婦女hrHPV感染狀況，以期為日后石河子乃至兵團的CC篩查策略的制訂提供理論依據。

hrHPV感染率各國各地區有所不同。文獻報道，中國中東部地區婦女hrHPV感染率為17.78%（73 713/414 540），西南地區為 25.7%（10 360/40 311）［8-9］。WANG 等［10］報道，烏魯木齊市區漢族婦女的hrHPV感染率為14.43%。本研究結果顯示，石河子市城區hrHPV總感染率為15.32%，與WANG等［10］文獻報道基本一致。此外，石河子市城區婦女hrHPV感染以單一型感染為主，多重感染僅占3.94%。本研究還發現，雖然多重感染TCT異常檢出率高于單一感染，但多重感染人群中檢出的子宮頸病變患者比例并沒有較單一感染高，說明hrHPV多重感染并沒有增加子宮頸病變風險，hrHPV感染的基因型比感染的種類更為重要。

hrHPV感染的基因型也因地域不同而有差異。TANG等［9］報道，在中國西南地區最常見的基因型是hrHPV16型、hrHPV52型、hrHPV58型和hrHPV18型。新疆維吾爾自治區烏魯木齊地區hrHPV主要感染類型為hrHPV16型、hrHPV52型、hrHPV58型、hrHPV53型［10］。本研究數據顯示，石河子市城區婦女中hrHPV感染排在前5位的基因型分別是hrHPV52型、hrHPV16型、hrHPV53型、hrHPV51型、hrHPV39型/hrHPV68型，hrHPV18型感染率（0.13%）排在第11位。但是在陰道鏡活檢≥LSIL人群中，hrHPV16型陽性/hrHPV18型陽性者占84.11%（90/107），明顯高于hrHPV其他亞型陽性患者15.89%（17/107）。此外，hrHPV16型陽性和hrHPV18型陽性或hrHPV16型陽性婦女中子宮頸病變的檢出率均高于hrHPV18型陽性者，進一步說明hrHPV16型或hrHPV18型仍是導致子宮頸病變的主要基因型，尤其是hrHPV16型。因此，在CC篩查策略中，hrHPV16型陽性/hrHPV18型陽性婦女的處理較其他亞型更加積極，hrHPV16型陽性/hrHPV18型陽性者應立即轉診陰道鏡檢查［11］。

在沒有接種HPV疫苗的情況下，約有24%的CC與hrHPV16/18型之外的其余亞型感染有關［12］。有研究顯示，hrHPV52型是篩查人群中最常見的基因型，但在檢出的CIN2+的女性中并沒有hrHPV52型單一陽性感染者［13］。本研究結果也顯示，本研究人群中hrHPV52型感染率最高，但是最終并未檢出1例CC前病變或CC的患者。此外，本研究中排在hrHPV感染率第3位的hrHPV53型陽性婦女中也未發現子宮頸病變者，說明hrHPV52型和hrHPV53型在人群中普遍易感，但致癌性尚待進一步研究。有研究顯示，hrHPV58型是導致該研究人群CIN2/3的最常見hrHPV［14］。本研究數據顯示，在TCT提示≥ASCUS和陰道鏡活檢證實為子宮頸上皮內瘤變的患者中，除hrHPV16型/hrHPV18型之外，hrHPV58型感染是最常見的，與文獻［14］報道一致。除hrHPV58型外，病理檢查結果≥LSIL人群中，排在前幾位的hrHPV基因型還有hrHPV51型、hrHPV56型、hrHPV33型、hrHPV35型、hrHPV39型。有數據顯示，hrHPV51型和hrHPV39型在宮頸病變人群中感染率較高，其中hrHPV39型為LSIL中常見感染類型，hrHPV51型為ASCUS中常見感染類型［9］。目前九價疫苗包括了hrHPV52型，但是hrHPV53型等其他基因型尚未納入，是否需要開發針對這些基因型的特異性疫苗，還需要進一步研究［14］。

hrHPV感染在各年齡段均可發生。據文獻報道，年齡特異性hrHPV感染率成雙峰分布，在20歲以下達到最高峰（55.0%），在中年組呈平穩下降趨勢，在老年組（>50歲）呈第二高峰（28.6%）［13，15］。本研究中CC篩查年齡為30～65歲，在篩查人群中，50～59歲年齡組hrHPV感染率最高（16.05%），30～39歲年齡組感染率最低（14.13%）。分析原因，本研究篩查的人群中不包含30歲以下的青年人，故觀察到hrHPV感染在50～59歲年齡組所占比例最高，可能與50～59歲婦女卵巢功能下降、激素波動明顯、免疫調節障礙、消除和抑制病毒的能力減弱，導致病毒持續存在或潛伏的hrHPV重新激活有關［16］。此外，本研究結果顯示，CC癌前病變在40～49歲年齡組最高（33.04%）；CC在60～65歲年齡組檢出率最高（4.55%）。說明了老年女性雖然性生活不及年輕女性活躍，但是一旦發生hrHPV感染，其較年輕女性有更高的CC發生率，這可能與老年女性免疫力較低有關，也提示hrHPV檢測用于CC的篩查時，不能忽視對老年人群的檢測。

本研究收集的數據缺少性行為、孕產史和生活方式等信息。此次第八師石河子市以hrHPV為初篩結合TCT及組織病理學的CC篩查，盡管為政府免費項目，但仍有49.33%的人群未按要求完成篩查，存在篩而不查的現象，也側面反映了廣大婦女防癌意識不強，依從性有待提高的問題。這也為今后的CC篩查工作提出了新的挑戰：如何作好篩查人群的管理，使得社區符合篩查條件的婦女不漏篩，監控管理初篩異常婦女完成全部檢查項目等。

總之，我國人口眾多，hrHPV感染情況存在地域差異。石河子市城區hrHPV感染率為15.32%，且以單一型感染為主。最常見的3種hrHPV感染類型為hrHPV52型、hrHPV16型、hrHPV53型。hrHPV16型是導致CC最主要的類型。hrHPV感染在50～59歲年齡組所占比例最高。本研究初步分析了石河子市城區婦女hrHPV感染狀況和相關數據，希望能為將來第八師石河子市的CC篩查和疫苗接種工作提供幫助。

作者貢獻：韋艷進行文章的構思與設計，數據整理，結果的分析與解釋，撰寫論文；韋艷、楊萍進行研究的實施與可行性分析；韋艷、阮陽陽、孫倩玉、刁博文進行數據收集；韋艷、白瑞進行統計學處理；楊萍進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。