預后營養指數在胃癌肺轉移患者預后中的意義及列線圖預測模型的建立研究

迪麗奴爾·艾爾肯，張華，阿布都沙塔爾·卡地爾，卡麗比奴爾·艾爾肯，瑪依努爾·艾力*

本研究價值：

本研究將預后營養指數（PNI）引入胃癌肺轉移患者的預后研究中，通過構建回歸模型，證實了PNI對于胃癌肺轉移患者預后的預測價值。此外，本研究將回歸分析結果繪制成列線圖，將復雜的回歸方程轉變為簡單的可視化圖形，使預測模型的預測結果更具可讀性，對于臨床醫務工作者具有較高的實際應用價值。

胃癌是全球范圍內常見的消化道惡性腫瘤之一，嚴重危害居民的生命和健康［1］。近年來，全球范圍內胃癌的總體發病率仍處于較高水平。根據世界衛生組織統計，東亞地區是全球胃癌的“重災區”，其中我國胃癌發病率最高［2-3］。2018年國家癌癥中心的數據表明，我國胃癌的發病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤的第二位和第三位［1，4］。胃癌肺轉移是指胃癌細胞通過血道轉移等方式轉移至肺部［5］，早期無特異性臨床表現，預后差，生存率低［6-7］，嚴重影響我國居民健康和社會經濟的發展。研究顯示，腫瘤患者的預后與營養狀態具有較高的相關性，營養不良可能導致腫瘤患者的免疫功能下降，抗感染能力降低，進而影響患者的預后［8-10］。近年來，不斷有研究者將預后營養指數（PNI）納入腫瘤的預后研究中［10-12］，并通過PNI評價患者的營養狀態及預測患者的遠期預后。

本研究通過收集胃癌肺轉移患者的臨床、病理及隨訪資料，分析PNI與胃癌肺轉移患者的臨床病理特征和預后之間的關系，探討了PNI在胃癌肺轉移患者預后中的意義，同時構建了預測胃癌肺轉移患者預后的列線圖預測模型，建立了相對系統、完整的評價體系，有助于預測胃癌肺轉移患者的預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年7月至2018年7月新疆醫科大學第一附屬醫院診治的245例胃癌肺轉移患者，其中男190例，女55例；年齡53～80歲，平均年齡（63.2±7.1）歲。納入標準：（1）經術前病理檢查確診為胃癌；（2）經腹部CT、磁共振成像等影像學檢查確診為肺轉移；（3）病歷資料齊全；（4）隨訪資料齊全，有明確的終點狀態和隨訪起始、終止時間。排除標準：（1）合并其他部位原發腫瘤；（2）隨訪過程中因非腫瘤因素死亡；（3）其他臟器功能衰竭；（4）患者未簽署知情同意書。

1.2 研究方法 回顧性收集患者的住院病歷及檢測報告等以分析其臨床病理特征，包括年齡、性別、原發灶、組織學分級、T分期、N分期、肺轉移類型、肺轉移時間、化療情況、腫瘤直徑、血清癌胚抗原（CEA）水平、血清CA199水平、胸腔積液發生情況、脈管癌栓發生情況、原發灶手術情況和患者術前1周外周血淋巴細胞總數、血清白蛋白水平等。PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L）。

1.3 隨訪方式 所有患者的隨訪資料通過電話或門診隨訪的方式完成收集，隨訪開始時間為發現胃癌肺轉移時間，截止時間為2019年4月。確診兩年內每3個月復查1次，兩年后每半年復查1次，總生存時間為發現胃癌肺轉移至死亡或隨訪結束時間。隨訪結局事件為死亡。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件和R軟件4.0.0版本進行統計學分析，計量資料以（±s）表示；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線計算PNI的最佳截斷值，采用Kaplan-Meier法計算患者累積生存率并繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較高PNI值組和低PNI值組累積生存率。采用多因素Logistic回歸分析探究PNI的影響因素，采用Cox回歸模型進行單因素和多因素生存分析。采用R軟件中“rms”包建立列線圖預測模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PNI預測胃癌肺轉移患者生存結局的ROC曲線

以患者生存與否為結局變量，繪制PNI預測胃癌肺轉移患者生存結局的ROC曲線，得到ROC曲線下面積為 0.691〔95%CI（0.607，0.776）〕，最佳截斷值為46.1，Youden指數為0.395，靈敏度為71.7%，特異度為67.8%（圖1）。故以46.1為PNI的分界值，將患者分為低PNI值組114例和高PNI值組131例。

圖1 PNI預測胃癌肺轉移患者3年生存結局的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PNI in predicting 3-year survival in gastric cancer patients with lung metastasis

2.2 兩組患者臨床病理特征比較 低PNI值組和高PNI值組患者性別、原發灶、組織學分級、肺轉移類型、肺轉移時間、化療情況、血清CEA水平、血清CA199水平、胸腔積液發生情況、脈管癌栓發生情況、原發灶手術情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者年齡、T分期、N分期、腫瘤直徑比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 低PNI值組與高PNI值組臨床病理特征比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinicopathological features between low and high PNI groups

2.3 胃癌肺轉移患者PNI的影響因素分析 以PNI為因變量，以年齡、T分期、N分期、腫瘤直徑為自變量（賦值見表2）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡＞65歲、T分期高、N分期高、腫瘤直徑＞5 cm均為胃癌肺轉移患者PNI＜46.1的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 胃癌肺轉移患者PNI影響因素的多因素Logistic回歸分析變量賦值表Table 2 Assignment for influencing factors of PNI in gastric cancer patients with lung metastasis analyzed using multivariate Logistic regression analysis

表3 胃癌肺轉移患者PNI影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Influencing factors of PNI in gastric cancer patients with lung metastasis analyzed using multivariate Logistic regression analysis

2.4 低PNI值組和高PNI值組累積生存率分析 胃癌肺轉移患者1年、2年、3年生存率分別為33.3%、15.1%、4.3%。低PNI值組患者3年生存率為1.0%，高PNI值組患者3年生存率為11.6%，低PNI值組患者3年生存率低于高PNI值組，差異有統計學意義（χ2=10.843，P=0.001），見圖2。

圖2 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of high and low PNI groups of gastric cancer patients with lung metastasis

2.5 胃癌肺轉移患者預后的影響因素分析 以胃癌肺轉移患者隨訪結局為因變量（賦值：死亡=1，存活或失訪=0），以臨床病理特征為自變量（賦值見表4）進行Cox回歸模型分析，單因素分析結果顯示，組織學分級、肺轉移類型、肺轉移時間、化療、原發灶手術、PNI是胃癌肺轉移患者預后的影響因素（P＜0.05）；多因素Cox回歸模型分析結果顯示，組織學分級、肺轉移類型、化療、原發灶手術、PNI是胃癌肺轉移患者預后的獨立影響因素（P＜0.05），其中組織學分級為低、未分化和肺部雙側轉移為危險因素，化療、原發灶手術、PNI＞46.1為保護因素，見表5。

表4 胃癌肺轉移患者預后影響因素的Cox回歸模型變量賦值表Table 4 Assignment for potential prognostic factors for gastric cancer patients with lung metastasis analyzed using Cox regression analysis

2.6 列線圖預測模型對胃癌肺轉移患者累積生存率的預測效果 通過繪制列線圖展示胃癌肺轉移患者累積生存率的預測效果，列線圖納入了多因素Cox回歸模型中所有差異有統計學意義的影響因素，包括組織學分級、肺轉移類型、化療、原發灶手術、PNI，對胃癌肺轉移患者1年、2年、3年生存率進行預測，一致性指數（C-index）為0.755，見圖3。校正曲線均與理想曲線非常接近（圖4），表明根據列線圖預測模型得到的預測值能較好地代表實際值。

圖3 列線圖對胃癌肺轉移患者1年、2年、3年生存率的預測結果Figure 3 Nomogram for predicting 1-year，2-year，and 3-year survival of gastric cancer patients with lung metastasis

圖4 患者生存率校準曲線圖Figure 4 Patient survival calibration curves

3 討論

胃癌是我國主要癌癥之一，在經濟水平相對落后的地區其疾病負擔尤為嚴重［13］。由于胃癌肺轉移患者早期癥狀不明顯，臨床發現的病例多為中晚期，因此患者短期預后不容樂觀。胃癌的預后與多種臨床病理因素有關［14］，近年來，隨著對胃癌患者的預后研究深入，人們發現通過營養支持改善營養狀態可以明顯延長胃癌患者的生存時間。PNI作為評價患者營養狀態的指標，越來越受到研究者的重視。研究表明，PNI在惡性腫瘤的預后評估中具有重要意義，且在多種惡性腫瘤中得到了證實［8-9，12，15］。本研究分析了PNI與胃癌肺轉移患者臨床病理特征和預后的關系，探討了PNI在胃癌肺轉移患者預后中的意義，并構建了預測胃癌肺轉移患者預后的列線圖預測模型，可幫助臨床醫生對胃癌肺轉移患者的預后進行評估。

3.1 PNI臨界值的計算 本研究繪制了PNI預測胃癌肺轉移患者生存結局的ROC曲線，通過計算Youden指數得到PNI的最佳截斷值，同時計算相應的靈敏度和特異度。通過得到的PNI截斷值進行分組，分為低PNI值組（營養不良）和高PNI值組（營養正常）。既往大部分研究根據以往的經驗將PNI=50作為分組標準，認為PNI＜50提示患者出現營養不良，45～50為輕度營養不良，PNI值越低表示營養狀態越差［16-17］，缺乏科學研究的嚴謹性和客觀性。本研究通過ROC曲線得到的最佳截斷值為46.1，具有較高的臨床意義。同時，PNI作為一種營養狀態評估指標，可直接反映患者的營養狀態，臨床醫生可通過PNI是否高于46.1來評估患者的營養狀態，進而為營養不良的患者提供營養支持療法。

3.2 PNI的影響因素分析 PNI由患者術前1周外周血淋巴細胞總數和血清白蛋白水平通過公式計算得出，因此PNI由這兩個因素決定。國內外研究顯示，PNI與胃癌患者多項臨床病理特征具有較高的相關性，如患者年齡、胃癌分期、淋巴結轉移等［12，18］。本研究通過多因素Logistic回歸分析發現年齡＞65歲、T分期高、N分期高、腫瘤直徑＞5 cm為胃癌肺轉移患者PNI＜46.1的獨立危險因素。有研究提示PNI下降可能與胃癌患者術后并發癥的發生也有密切關系［19］，因此，臨床上在重視胃癌患者營養狀態的同時還應重視導致PNI＜46.1的因素。

3.3 胃癌肺轉移患者預后的影響因素分析 本研究結果顯示，低PNI值組3年生存率為1.0%，高PNI值組3年生存率為11.6%，低PNI值組患者預后較差，其原因可能為PNI較低患者的營養狀態較差，導致患者自身免疫力下降，進而使得感染發生率增加，患者生存時間縮短。此外，本研究多因素Cox回歸模型分析結果顯示PNI為胃癌肺轉移患者預后的獨立影響因素，與既往研究報道一致［20］。LEE等［21］研究發現，低PNI值組患者術后并發癥的發生率明顯高于高PNI值組，證實PNI下降與術后并發癥的發生存在密切關聯，這可能為低PNI值組患者預后較差的另一原因，但本研究沒有進一步分析胃癌肺轉移患者并發癥的發生率，還需要進一步的研究來探討和驗證。

影響胃癌肺轉移患者預后的因素較多，本研究證實組織學分級、肺轉移類型、化療、原發灶手術均為此類患者預后的獨立影響因素，其中組織學分級為低、未分化為獨立危險因素：低分化腫瘤惡性程度高，導致患者預后較差，未分化腫瘤惡性程度極高，生長快，轉移率高，預后最差；肺部雙側轉移為獨立危險因素，與既往研究結論一致［7，22］：肺部雙側轉移患者主要為中晚期患者，且肺部雙側轉移患者病情嚴重，無法開展有效的手術治療，導致肺部雙側轉移患者的預后較差；化療、原發灶手術為獨立保護因素，其主要原因可能為臨床上對于肺癌轉移性患者采用的治療方式主要為原發灶外科手術，而對于肺部雙側轉移患者，首選的治療方式為化療，通過化療可以有效緩解患者臨床癥狀，延長患者生存時間。

3.4 列線圖的應用價值 本研究根據Cox回歸模型篩選的預后獨立影響因素構建列線圖，并通過列線圖對胃癌肺轉移患者的預后進行預測和評估。通過C-index和校準圖評估列線圖的準確性，證實列線圖具有較高的預測價值。列線圖提供了各個影響因素的具體分值，通過各個因素的分值相加最終推測結局的發生概率。同時，列線圖將復雜的回歸方程轉變為簡單的可視化圖形，使預測模型的預測結果更具可讀性。醫務人員可以根據列線圖更加快速、便捷地預測胃癌肺轉移患者的預后，有利于提前做好預防工作，具有較高的臨床應用價值。

3.5 本研究的優缺點 本研究樣本量較小，構建的回歸模型可能存在一定的偏倚，且未設置測試集對生存模型及列線圖進行外部驗證。因此，今后還需進一步收集樣本進行更深入的研究。此外，本研究未將胃癌肺轉移患者并發癥納入研究，今后還需進一步對此展開研究。

綜上所述，PNI可以作為評估胃癌肺轉移患者營養狀態及預后的獨立影響因素，且獲取方便，適合在臨床上推廣應用。此外，列線圖具有較高的臨床應用價值，可以直觀地進行胃癌肺轉移患者的預后預測，幫助臨床醫生及時制定或調整合理的診療方案。

作者貢獻：迪麗奴爾·艾爾肯進行文章的構思與研究的設計，研究的實施與可行性分析，數據收集，論文撰寫，并對文章整體負責，監督管理；卡麗比奴爾·艾爾肯進行數據整理；阿布都沙塔爾·卡地爾進行統計學處理；瑪依努爾·艾力進行結果的分析與解釋、文章的質量控制及審校；迪麗奴爾·艾爾肯、張華進行論文的修訂。

本文無利益沖突。