幽門(mén)螺桿菌感染對(duì)非酒精性脂肪性肝病及其相關(guān)結(jié)直腸息肉的影響研究

楊秋瑾，鄭杰，楊婧，羅潤(rùn)，冷嬌，金秋，馬紅琳

本研究背景：

研究表明，幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）感染可能與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及結(jié)直腸息肉均相關(guān)。鑒于H.pylori感染、NAFLD及其相關(guān)結(jié)直腸息肉的高患病率，探討H.pylori感染是否會(huì)加重NAFLD的嚴(yán)重程度和血糖、血脂、血壓等代謝指標(biāo)并評(píng)估合并H.pylori感染的NAFLD患者發(fā)生嚴(yán)重結(jié)直腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)可能為NAFLD及其相關(guān)結(jié)直腸息肉提供新的防治手段。

本研究局限性：

本研究為回顧性研究，且樣本量較小，同時(shí)缺乏肝臟穿刺活檢結(jié)果，未對(duì)肝臟組織學(xué)進(jìn)行評(píng)估。

隨著肥胖和代謝綜合征（MetS）的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成目前為全球最常見(jiàn)的慢性肝病，據(jù)報(bào)道，NAFLD覆蓋了全球約25%的人口，其中10%～30%為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）［1］。從非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）向NASH的轉(zhuǎn)變使肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，約40%的NASH患者進(jìn)展為肝纖維化，而肝纖維化可使NAFLD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高［2］。NAFLD發(fā)病率高、病因復(fù)雜，目前尚未明確其具體的發(fā)病機(jī)制和自然史，且無(wú)確切的治療方法。因此，探究NAFLD進(jìn)展過(guò)程中的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。近年研究表明，幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）感染可能在MetS相關(guān)疾病中起作用，包括NAFLD、心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等［3］，但有部分高質(zhì)量研究否定了這種觀點(diǎn)［4-5］。H.pylori是一種廣泛流行的革蘭陰性螺旋桿菌，約感染全世界一半的人口，且治療相對(duì)簡(jiǎn)單、便宜［6］。H.pylori感染與NAFLD關(guān)系的確立可能為NAFLD及其并發(fā)癥的防治提供新的策略。因此，本研究對(duì)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院合并H.pylori感染的NAFLD患者進(jìn)行了回顧性研究，以闡明H.pylori感染是否加重NAFLD的進(jìn)展，并探索H.pylori感染在NAFLD患者結(jié)直腸息肉發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年12月至2020年5月在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院經(jīng)腹部B超檢查診斷為NAFLD的118例患者為研究對(duì)象，其中男60例，女58例；年齡20～85歲，平均年齡（51.4±14.7）歲。根據(jù)是否感染H.pylori將所有患者分為NAFLD合并H.pylori感染組及NAFLD不合并H.pylori感染組。所有患者在同一時(shí)間段內(nèi)完善腹部超聲檢查、肝彈性成像檢查、13C尿素呼氣試驗(yàn)及血液生化學(xué)檢查。

NAFLD的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組于2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］以及2012年美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)、美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)和美國(guó)胃腸病學(xué)院發(fā)布的《NAFLD診斷和管理指南》［8］，具體如下［7-8］：（1）空腹行腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性，滿足以下超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)為彌漫性脂肪肝：①肝臟附近回聲呈彌漫性增強(qiáng)，并強(qiáng)于腎臟和脾臟；②肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸減弱；③肝內(nèi)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)不清晰。（2）無(wú)過(guò)量飲酒史（男性飲酒折合乙醇量＜30 g/d，女性＜20 g/d）和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因。（3）無(wú)其他慢性肝病（包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽管阻塞、血色病、威爾遜病和α-1抗胰蛋白酶缺乏相關(guān)的肝病）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）每周乙醇攝入量：男性≥140 g、女性≥70 g；（2）其他慢性肝病；（3）有腫瘤病史或當(dāng)前患有腫瘤；（4）嚴(yán)重感染或器官衰竭；（5）納入研究前4周內(nèi)使用鉍劑、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑；（6）嚴(yán)重的精神或神經(jīng)疾病；（7）處于妊娠期或哺乳期；（8）既往肝臟、胃部手術(shù)史；（9）有他莫昔芬、胺碘酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等藥物應(yīng)用史；（10）全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況；（11）根除H.pylori治療史；（12）檢查資料不完整；（13）有結(jié)直腸病史，包括結(jié)直腸癌、結(jié)直腸息肉、炎癥性腸病等；（14）結(jié)直腸手術(shù)史。

1.2 方法

1.2.1 人口學(xué)資料采集 在入院當(dāng)天詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、煙酒史、服藥史及既往病史（如高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等），體質(zhì)指數(shù)（BMI）使用以下公式計(jì)算：體質(zhì)量（kg）/〔身高（m）〕2。

1.2.2 H.pylori檢測(cè) 由經(jīng)驗(yàn)豐富的檢查員使用13C尿素呼氣試驗(yàn)（HG-IRIS200A測(cè)試儀；北京海德潤(rùn)醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，中國(guó)）檢測(cè)H.pylori感染情況。

1.2.3 脂肪肝和肝纖維化檢測(cè) 患者均進(jìn)行FibroTouch（FT3000剪切波組織定量超聲診斷儀；無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司，中國(guó)）檢測(cè)，獲取受控衰減參數(shù)（CAP）和肝臟硬度（主要以E值反映），根據(jù)CAP將NAFLD患者脂肪衰減程度分為輕度（≥240 db/m）、中度（241～265 db/m）、重度（266～295 db/m）；根據(jù)E值將NAFLD患者肝臟硬度分為輕度（＜7.0 kPa）、中度（7.0～11.8 kPa）、重度（＞11.8 kPa）。

1.2.4 結(jié)腸鏡檢查 患者經(jīng)復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散進(jìn)行腸道準(zhǔn)備后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)息肉后記錄息肉的數(shù)量、位置和大小，并活檢或內(nèi)鏡下切除后送病理檢查。息肉位置：近端結(jié)腸為盲腸至結(jié)腸脾曲，遠(yuǎn)端結(jié)腸為結(jié)腸脾曲至肛門(mén)，兩側(cè)多個(gè)息肉定義為全結(jié)腸。息肉數(shù)量分為單個(gè)息肉和多個(gè)息肉（≥2個(gè)）。息肉大小分為直徑≥1 cm和＜1 cm的息肉，多個(gè)息肉以最大直徑為準(zhǔn)。根據(jù)病理檢查結(jié)果，分為增生性息肉和腺瘤性息肉。根據(jù)息肉有無(wú)上皮內(nèi)瘤變，分為息肉合并上皮內(nèi)瘤變和息肉不合并上皮內(nèi)瘤變。

1.2.5 血液生化檢測(cè) 入院后24 h內(nèi)抽取患者空腹靜脈血，應(yīng)用大型全自動(dòng)生化儀和配套試劑盒進(jìn)行血生化、血常規(guī)、急性感染檢查。采集的指標(biāo)包括：①肝功能指標(biāo)：白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）；②血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）；③血糖：血漿空腹葡萄糖（GLU）、三酰甘油葡萄糖指數(shù)（TyG）（即TG和葡萄糖乘積的自然對(duì)數(shù)［9］）；④炎性指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（NLR）、降鈣素原（PCT）、白介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.2.6 NAFLD纖維化評(píng)分（NFS評(píng)分）、AST和血小板計(jì)數(shù)（PLT）比率指數(shù)（APRI） 使用NFS評(píng)分、APRI來(lái)評(píng)估肝纖維化程度。NFS=-1.675+0.037×年齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受損/糖尿病（是=1，否=0）+0.99×（AST/ALT）-0.013×PLT（×109/L）-0.66× 白蛋白（g/dl）［10］；APRI=AST/正常上限 ×100/PLT（×109/L）［11］。

1.2.7 MetS診斷標(biāo)準(zhǔn) MetS的診斷依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［2］中的MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言，且經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：審-PJ-2020-86）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)；NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉大小、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者H.pylori陽(yáng)性情況 118例NAFLD患者中H.pylori陽(yáng)性62例（NAFLD合并H.pylori感染組），H.pylori陰性56例（NAFLD不合并H.pylori感染組）。

2.2 NAFLD合并H.pylori感染組、NAFLD不合并H.pylori感染組人口學(xué)資料、脂肪衰減程度、肝纖維化程度、肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、炎性指標(biāo)、肝纖維化評(píng)分比較兩組性別、年齡、ALB、HDL、GLU比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NAFLD合并H.pylori感染組BMI、CAP、E 值、ALT、AST、GGT、TBiL、DBiL、TC、TG、LDL、TyG、WBC、NLR、PCT、IL-6、CRP、NFS評(píng)分、APRI高于NAFLD不合并H.pylori感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 NAFLD合并H.pylori感染組、NAFLD不合并H.pylori感染組人口學(xué)資料、脂肪衰減程度、肝纖維化程度、肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、炎性指標(biāo)、肝纖維化評(píng)分比較Table 1 Comparison of demographic data，severity of liver steatosis and liver stiffness，liver function test，serum lipid，inflammatory indicators and liver fibrosis scores between NAFLD with and without H.pylori infection groups

2.3 NAFLD合并H.pylori感染組、NAFLD不合并H.pylori感染組脂肪衰減程度和肝臟硬度比較 NAFLD合并H.pylori感染組脂肪衰減程度、肝臟硬度差于NAFLD不合并H.pylori感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 NAFLD合并H.pylori感染組、NAFLD不合并H.pylori感染組脂肪衰減程度和肝臟硬度情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of severity of liver steatosis and liver stiffness between NAFLD with and without H.pylori infection groups

2.4 NAFLD合并H.pylori感染組、NAFLD不合并H.pylori感染組息肉位置、息肉數(shù)量、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變情況比較 118例NAFLD患者中75例（NAFLD合并H.pylori感染組37例，NAFLD不合并H.pylori感染組38例）行結(jié)腸鏡檢查，結(jié)果示存在結(jié)直腸息肉者51例，其中NAFLD合并H.pylori陽(yáng)性組26例。

75例行結(jié)腸鏡檢查的患者中，NAFLD合并H.pylori感染組存在近端結(jié)腸、遠(yuǎn)端結(jié)腸、全結(jié)腸息肉者分別為8、6、12例，NAFLD不合并H.pylori感染組中分別為10、6、9例，兩組患者息肉位置情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.631，P=0.729）；NAFLD合并H.pylori感染組中存在單個(gè)、多個(gè)息肉者分別為5、21例，NAFLD不合并H.pylori感染組中分別為12、13例，NAFLD合并H.pylori感染組中多個(gè)息肉發(fā)生率高于NAFLD不合并H.pylori感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.747，P=0.029）；NAFLD合 并 H.pylori感染組中息肉直徑≥1 cm和＜1 cm者分別為6、20例，NAFLD不合并H.pylori感染組中分別為0、25例，NAFLD合并H.pylori感染組中息肉直徑≥1 cm發(fā)生率高于NAFLD不合并H.pylori感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.538，P=0.011）。

75例行結(jié)腸鏡檢查患者中共41例進(jìn)行病理檢查。NAFLD合并H.pylori感染組中存在腺瘤性和增生性息肉者分別為18、1例，NAFLD不合并H.pylori感染組中分別為9、13例，NAFLD合并H.pylori感染組中腺瘤性息肉發(fā)生率高于NAFLD不合并H.pylori感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.137，P＜0.001）；NAFLD合并H.pylori感染組中存在高級(jí)別、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和不存在上皮內(nèi)瘤變者分別為4、8、5例，NAFLD不合并H.pylori感染組中分別為0、6、18例，NAFLD合并H.pylori感染組中上皮內(nèi)瘤變發(fā)生率高于NAFLD不合并H.pylori感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.752，P=0.005）。

2.5 NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉大小、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變影響因素的單因素、多因素Logistic回歸分析 考慮到高血壓、糖尿病等代謝危險(xiǎn)因素和脂肪肝嚴(yán)重程度本身對(duì)腸腺瘤的影響，進(jìn)一步行單因素、多因素Logistic回歸分析。分別以NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量（賦值：?jiǎn)蝹€(gè)=0，多個(gè)=1）、息肉大小（賦值：＜1 cm=0，≥1 cm=1）、息肉病理（賦值：增生性息肉=0，腺瘤性息肉=1）、上皮內(nèi)瘤變（賦值：無(wú)=0，有=1）為因變量，以H.pylori、脂肪衰減程度、高血壓、糖尿病為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，H.pylori是NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉大小、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of associated factors for the number，diameter and pathology of colorectal polyps and colorectal intraepithelial neoplasia in NAFLD patients

分別以NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉大小、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變?yōu)橐蜃兞浚员?中P＜0.2的指標(biāo)為自變量（賦值同單因素Logistic回歸分析）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，H.pylori陽(yáng)性、合并糖尿病是NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量的影響因素（P＜0.05）；H.pylori陽(yáng)性是NAFLD患者結(jié)直腸息肉病理、上皮內(nèi)瘤變的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of associated factors for the number and pathology of colorectal polyps as well as colorectal intraepithelial neoplasia in NAFLD patients

3 討論

研究表明，NAFLD與胰島素抵抗（IR）相關(guān)的MetS密切相關(guān)，合并MetS的NAFLD患者通常存在更嚴(yán)重的肝組織學(xué)損傷，并且進(jìn)展為NASH和肝纖維化的概率更高［2］。有研究表明H.pylori感染可能與IR及MetS相關(guān)疾病有關(guān)，H.pylori在NAFLD及結(jié)直腸息肉的發(fā)生發(fā)展中均具有重要作用［3］，但關(guān)于H.pylori、NAFLD及結(jié)直腸息肉三者的證據(jù)存在矛盾［4-5］。本研究旨在闡明H.pylori感染能否加重NAFLD及其相關(guān)結(jié)直腸息肉，以期為NAFLD的防治開(kāi)辟新的思路。

本研究結(jié)果顯示，H.pylori陽(yáng)性NAFLD患者TyG明顯升高，根據(jù)近年的研究，TyG已被描述為反應(yīng)IR的生化指標(biāo)［9］。此外H.pylori陽(yáng)性的NAFLD患者高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率和血脂明顯高于H.pylori陰性者，WBC、NLR、PCT、IL-6、CRP也明顯升高，證明H.pylori陽(yáng)性的NAFLD患者更容易MetS和發(fā)生炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，H.pylori陽(yáng)性的NAFLD患者ALT、AST、GGT明顯升高，提示H.pylori感染加重了NAFLD患者的肝功能障礙。NLR除了被廣泛用于評(píng)估炎性反應(yīng)程度外，還可以預(yù)測(cè)NAFLD纖維化分期和其他組織學(xué)特征［12］，結(jié)合H.pylori陽(yáng)性的NAFLD患者CAP、E值、NFS評(píng)分、APRI明顯升高，可證實(shí)H.pylori感染加重了NAFLD患者肝纖維化程度。GLU在是否合并H.pylori感染的NAFLD患者中并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是TyG卻在H.pylori陽(yáng)性的NAFLD患者中明顯升高，這可歸因于部分糖尿病患者服用降糖藥物。綜上，本研究表明H.pylori感染可能通過(guò)引發(fā)代謝紊亂和炎性反應(yīng)增加NAFLD患者病情嚴(yán)重程度，包括肝脂肪變性程度、肝纖維化和肝細(xì)胞的損傷，這與CHEN等［13］最近發(fā)表的研究結(jié)果相似，該研究指出H.pylori感染與NAFLD患者的脂肪變性情況、嚴(yán)重程度、碳水化合物代謝異常、肝功能障礙、炎性反應(yīng)加重以及MetS的發(fā)生呈正相關(guān)，H.pylori感染可能通過(guò)影響上述指標(biāo)而成為預(yù)測(cè)NAFLD進(jìn)展的自發(fā)性危險(xiǎn)因素。此外，部分前瞻性研究表明，對(duì)NAFLD患者進(jìn)行H.pylori根除治療可以改善患者肝纖維化及其代謝指標(biāo)［14-16］，本研究進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論。但也有部分研究表明H.pylori感染與NAFLD無(wú)明顯相關(guān)或僅有微弱的聯(lián)系［4-5，17］。這可能是由于H.pylori的檢測(cè)方法以及研究設(shè)計(jì)不同，部分研究中反映H.pylori感染的血清IgG抗體陽(yáng)性不能區(qū)分既往和當(dāng)前感染，可能對(duì)研究結(jié)果具有干擾性。

NAFLD的臨床負(fù)擔(dān)不僅限于肝臟相關(guān)疾病，如心血管相關(guān)疾病和包括結(jié)直腸腫瘤在內(nèi)的肝外惡性腫瘤是NAFLD患者主要死亡原因［18-19］。據(jù)報(bào)道，NAFLD患者患結(jié)直腸腺瘤（CRA）的風(fēng)險(xiǎn)增加，NAFLD是CRA的重要危險(xiǎn)因素［20-21］。CRA與結(jié)直腸癌（CRC）密切相關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)和切除可能在CRC的一級(jí)預(yù)防中具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，H.pylori陽(yáng)性的NAFLD患者更易出現(xiàn)多個(gè)腸息肉、直徑≥1cm的腸息肉、腺瘤性腸息肉，且更多的腸息肉發(fā)生上皮內(nèi)瘤變；而是否合并H.pylori感染對(duì)NAFLD患者腸息肉的位置無(wú)明顯影響。上述研究結(jié)果在一定程度上表明H.pylori感染可加重NAFLD患者CRA的嚴(yán)重程度，這與AHN等［22］研究結(jié)果相似，其提出合并H.pylori感染并伴有MetS的NAFLD是大腸腫瘤的危險(xiǎn)因素。KOUNTOURAS等［23］研究也表明H.pylori感染伴有NAFLD、MetS及腸道菌群紊亂（GM-D）可能參與CRA-CRC的發(fā)展。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，H.pylori陽(yáng)性是NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變的影響因素。WANG等［24］研究結(jié)果顯示，H.pylori感染與結(jié)直腸多發(fā)性息肉、腺瘤性息肉的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，與息肉大小和位置無(wú)關(guān)。另有研究表明，H.pylori感染誘發(fā)的CRA主要累及左側(cè)結(jié)腸和直腸，這可能與高胃泌素促有絲分裂作用僅限于左側(cè)結(jié)腸有關(guān)；H.pylori感染可導(dǎo)致高胃泌素血癥及遠(yuǎn)端結(jié)腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［25］。

盡管上述研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，但筆者分析認(rèn)為H.pylori感染可能通過(guò)以下機(jī)制參與NAFLD及其相關(guān)CRA的發(fā)展：（1）引發(fā)或加重與IR相關(guān)的MetS。H.pylori感染可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素和胎球蛋白-A水平、引發(fā)炎性反應(yīng)、改變腸道菌群以及c-Jun/miR-203/SOCS 3信號(hào)通路介導(dǎo)IR的發(fā)生［3］。IR可刺激肝細(xì)胞微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化物，引發(fā)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞中脂肪分解和代謝異常，并進(jìn)一步加重IR，形成惡性循環(huán)，加速肝纖維化進(jìn)展［26］。IR時(shí)代償性升高的胰島素使胰島素結(jié)合蛋白1（IGFBP-1）水平降低而胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平升高，后者被認(rèn)為與CRC的病理、生理有關(guān)［27］。胰島素還是重要的結(jié)腸腫瘤細(xì)胞和結(jié)腸黏膜細(xì)胞生長(zhǎng)因子，參與CRA細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［28］，同時(shí)可以促進(jìn)肝內(nèi)TG蓄積，使膽汁酸合成增加而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。（2）H.pylori感染導(dǎo)致NAFLD患者脂聯(lián)素減少，脂聯(lián)素具有抗炎作用，可抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖［29-30］。（3）改變腸道微生態(tài)。H.pylori感染可使胃黏膜萎縮，胃酸分泌減少，從而使得腸道菌群發(fā)生改變及腸道黏膜屏障破壞，這可能是NAFLD和CRA發(fā)生、發(fā)展的共同機(jī)制之一［31-32］。腸道微生態(tài)改變不僅可影響體內(nèi)葡萄糖和短鏈脂肪酸的攝取和代謝并造成肝臟脂質(zhì)代謝異常，還可通過(guò)增加甲基胺水平而在NASH的進(jìn)展中起作用［34-34］。腸道黏膜屏障的破壞使細(xì)菌及內(nèi)毒素通過(guò)門(mén)靜脈異位至肝臟，與肝細(xì)胞Toll樣受體結(jié)合，激活肝庫(kù)普弗細(xì)胞，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子、活性氧（ROS）及血管活性因子的釋放，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化和增殖，導(dǎo)致促炎反應(yīng)，最終引起肝細(xì)胞的凋亡、壞死及纖維化［35］。此外，長(zhǎng)期H.pylori感染還可使胃泌素釋放增加，而高胃泌素血癥可能促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤進(jìn)展［25］。（4）CD44被證明在H.pylori誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞增殖及炎性反應(yīng)中發(fā)揮功能性作用［36］。值得注意的是，CD44可能與NASH的進(jìn)展相關(guān)，且可能在NAFLD相關(guān)結(jié)直腸腫瘤的進(jìn)展中具有重要意義［37-38］。

本研究具有一定的局限性：首先本研究為單中心、小規(guī)模研究，樣本量較小；其次，本研究中NAFLD的診斷基于超聲和FibroTouch檢測(cè)結(jié)果，未進(jìn)行肝臟穿刺活檢，不能準(zhǔn)確評(píng)估H.pylori感染對(duì)NAFLD患者肝臟組織學(xué)變化的影響，但是肝穿刺活檢有創(chuàng)，目前尚不能推廣到普通人群。本研究中H.pylori感染與NAFLD患者結(jié)直腸息肉嚴(yán)重程度關(guān)系的多因素Logistic回歸分析的OR值及95%CI偏大，可能與樣本量較小相關(guān)，未來(lái)需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，H.pylori感染可加重NAFLD患者肥胖、高血壓、糖尿病、肝功能障礙、血脂紊亂、炎性反應(yīng)、肝纖維化程度、脂肪衰減程度，此外，H.pylori感染還是NAFLD患者結(jié)直腸息肉數(shù)量、息肉病理、上皮內(nèi)瘤變的影響因素。盡管機(jī)制未明，但這對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍是一個(gè)非常重要的警示，對(duì)于合并H.pylori感染的NAFLD患者需要謹(jǐn)慎考慮CRA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步完善結(jié)腸鏡檢查。

作者貢獻(xiàn)：楊秋瑾、鄭杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和整理、撰寫(xiě)論文；楊婧進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；鄭杰進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；羅潤(rùn)、冷嬌進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋?zhuān)唤鹎铩ⅠR紅琳進(jìn)行論文的修訂；楊婧負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。