不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者唾液腺功能保護作用的網狀Meta分析

馬丹，尹新博，劉佳惠，方群垚，何秋，熊鈺，龔放華

本研究價值：

近年來我國甲狀腺癌發病率急速上升，雖然其治愈率較高，但絕大部分為中青年患者，因此對并發癥治療和生存質量要求更高，唾液腺的損傷會嚴重影響患者后期生活質量和職業發展。目前國內外已有多項研究證明多種藥物對甲狀腺癌患者唾液腺損傷有效，但也有部分藥物存在爭議，缺乏藥物療效之間的比較。本研究通過進行藥理性干預研究的網狀Meta分析，得出最優藥物干預方案，為臨床合理選擇藥物提供了參考依據。

甲狀腺癌（TC）發病率正在全世界范圍內持續上升，已成為女性第五大最常見惡性腫瘤［1-2］，位居我國癌癥發病譜的第6位，且正逐漸年輕化［3-4］。目前公認的TC治療方案是“手術切除聯合131I治療和促甲狀腺激素抑制治療”，而術后131I輔助治療可顯著提高患者總生存率［5-6］。但131I在治療甲狀腺的同時也對其他組織造成了損傷，研究顯示：患者接受6 GBq單次劑量131I治療導致唾液腺實質功能喪失超過30%；約24 GBq的累積給藥劑量可能導致唾液腺功能喪失90%，嚴重影響患者后期的生活質量［7］。因此在TC患者進行131I輔助治療時對唾液腺損傷的預防和保護顯得尤為迫切和重要。目前國內外保護唾液腺功能的常用治療措施包括使用催涎劑、食用酸性食物、含服維生素C片、嚼口香糖等［6，8-9］。國內外研究證明氨磷汀［10-15］、補硒［16-18］、檸檬酸［19-20］、維生素 E［21-24］、芳香療法［25］、蜂療［26］、腮腺推拿［27］等用于防護131I輔助治療TC患者唾液腺損傷有效果。部分研究認為氨磷汀［28-30］有一定保護作用但不顯著，嚼口香糖［31］和毛果蕓香堿［32］作用不明顯。對此爭議，有學者針對單個藥物療效進行系統評價，也有學者對非藥理學方法進行系統評價，但尚無多種藥物之間的比較，故本研究使用網狀Meta分析對其進行綜合評價，旨在為臨床制定最優藥物干預方案提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究對象經病理檢查確診為TC，診斷均符合美國癌癥聯合委員會制定的標準［20］；接受外科及甲狀腺全切術或次全切術，需行131I輔助治療。（2）干預措施：試驗組采用氨磷汀、維生素C、氨磷汀+維生素C、檸檬酸、維生素E、硒、丙硫氧嘧啶等藥物干預方案；對照組采用常規治療，或在此基礎上予以安慰劑或空白治療或單獨使用除試驗組以外的上述7種藥物干預方案中任意1種。（3）結局指標包括腮腺和頜下腺排泌分數（excretion fraction，EF）。（4）研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或非RCT。

1.1.2 文獻排除標準 （1）重復發表、聯系作者仍無法獲取全文；（2）動物實驗研究；（3）非臨床試驗研究、會議論文、經驗總結、系統評價；（4）結局指標不符、數據不全、質量評價欠佳。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science、PubMed、EMBase、維普網、中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統建庫至2021年1月公開發表的不同藥物干預方案對131I輔助治療TC患者唾液腺功能保護作用的RCT或非RCT。中文檢索詞為“甲狀腺癌/TC/分化型甲狀腺癌/DTC”“唾液腺/腮腺/頜下腺”“131I治療/放射性碘131/131I消融治療/131I輔助治療”“保護作用/防護作用”。英文檢索詞為“Thyroid cancer/TC/differentiated thyroid carcinoma/DTC”“Salivary glands/parotid gland/submandibular gland”“131I irradiation/radioactive iodine-131/iodine-131/Iodine-131 ablation therapy/131I adjuvant therapy”“protective effect”。輔以滾雪球方式查閱所獲文獻的參考文獻以補充相關文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由接受了文本資料錄入培訓的本文第一、二作者獨立篩選文獻和提取資料，再進行交叉核對、比較，如有分歧，則由本文第三作者裁決。根據文獻納入和排除標準，借助NoteExpress 3.2文獻管理工具剔除重復文獻，閱讀標題和摘要進行初篩；閱讀全文后進行復篩。用Excel表格提取資料，主要包括：第一作者、發表年份、研究對象、研究類型、樣本量、年齡、性別、干預措施、療程、結局指標和結局指標測量數據等。

1.4 文獻質量評價 使用Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風險評估工具和MINORS（methodological index for nonrandomized studies）分別對RCT和非RCT進行質量評價［33-34］。由本文第一、二作者獨立評價，再交叉核對，如遇分歧，與本文第三作者討論決定。

1.5 統計學方法 使用Stata 16.0軟件進行一致性檢驗、發表偏倚分析、圖形繪制和構建各藥物干預方案的網絡證據圖［35］。使用OpenBUGS 3.2.3軟件進行網狀Meta分析。OpenBUGS是基于貝葉斯理論研發的軟件，其允許用戶給未知參數指定先驗信息并使用馬爾科夫鏈蒙特卡羅方法來估計參數的后驗分布［36］。利用收斂性評價構建模型的有效性，設置3條馬爾科夫鏈，迭代數目為50 000，在Beg中輸入20 001，即拋去前20 000次迭代以消除初始值對抽樣的影響，實現對模型的退火，從20 001次開始抽樣。觀察遍歷均值或迭代軌跡圖、迭代歷史圖，當均值穩定、迭代軌跡和歷史迭代趨于穩定后，可認為模型收斂［37］。計量資料用95%可信區間（95%CI）和加權均數差（WMD）或標準差（SD）表示，計算累積排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）以分析每種藥物干預方案成為最佳干預方案的可能性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經檢索數據庫共獲得1 504篇文獻，剔除重復文獻，閱讀文題、摘要和全文后，最終納入 11 篇文獻［12-16，20-22，24，38-39］，其中中文文獻 8 篇［12-15，20，24，38-39］，英文文獻 3 篇［16，21-22］。9 項 RCT［12-13，16，20-22，24，38-39］、2 項非 RCT［14-15］共納入 559 例 TC 患者，涉及7種藥物干預方案，即氨磷汀+維生素C、氨磷汀、維生素C、維生素E、硒、檸檬酸、丙硫氧嘧啶。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價結果 納入研究基本資料見表1。1項研究地點在韓國［16］，1項研究地點在伊朗［21］，其余均在中國。納入研究質量評價結果：2項非RCT［14-15］使用MINORS進行質量評價均為20分；9 項 RCT［12-13，16，20-22，24，38-39］均描述了試驗組和對照組基線情況，質量評價結果見表2。

表1 納入研究基本資料Table 1 Basic data of included studies

表2 納入研究的質量評價（RCT）Table 2 Quality evaluation of included studies

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 證據網絡 腮腺EF和頜下腺EF研究的網絡證據圖（圖2和圖3）顯示：不同藥物干預方案之間同時存在直接或間接比較，具備進行網狀Meta分析的基本條件。

圖2 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護作用的網絡證據圖Figure 2 Network evidence of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

圖3 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護作用的網絡證據圖Figure 3 Network evidence of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

2.3.2 一致性檢驗 不一致性模型檢驗結果顯示P=0.99、0.65，均＞0.05，說明不一致性不顯著。再使用節點劈裂法進行局部不一致性檢驗，結果顯示：腮腺EF和頜下腺EF的直接比較與間接比較結果無不一致性（P＞0.05），局部不存在不一致性，可以使用一致性模型分析。

2.3.3 收斂性評價結果 在得到的馬爾科夫鏈中每隔一段距離計算所觀察參數的遍歷均值，均值穩定，迭代軌跡、歷史迭代趨于穩定，表明模型已具有較好的收斂性，迭代和退火次數足夠，不需要額外更新，可認為本研究構建的模型收斂，可有效地預測數據。

2.4 網狀 Meta分析

2.4.1 腮腺EF 采用固定效應模型進行分析，以MD為效應量，網狀Meta分析結果見表3。常規治療〔MD=-3.29，95%CI（-5.97，-0.23）〕 腮 腺 EF低 于 氨 磷 汀， 氨 磷 汀〔MD=7.77，95%CI（0.94，14.18）〕、氨磷汀+維生素C〔MD=8.62，95%CI（0.86，15.97）〕腮腺EF高于檸檬酸，氨磷汀〔MD=8.04，95%CI（1.97，13.78）〕、氨磷汀+維生素C〔MD=8.89，95%CI（1.83，15.66）〕腮腺EF高于丙硫氧嘧啶，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護作用的網狀Meta分析結果〔MD（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

OpenBUGS和Stata 16.0軟件計算的等級概率和SUCRA排序結果一致：氨磷汀+維生素C＞氨磷汀＞維生素C＞常規治療＞維生素E＞硒＞檸檬酸＞丙硫氧嘧啶（表4、圖4）。

表4 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護作用的SUCRA排序表Table 4 Table of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

圖4 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護作用的SUCRAFigure 4 Graphs of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

2.4.2 頜下腺EF 采用固定效應模型進行分析，以MD為效應量，網狀Meta分析結果見表5。維生素E〔MD=7.32，95%CI（1.43，13.17）〕、氨磷汀+維生素C〔MD=6.81，95%CI（0.39，13.51）〕、氨磷汀〔MD=6.27，95%CI（0.87，11.68）〕、常規治療〔MD=5.09，95%CI（0.33，9.90）〕頜下腺EF高于丙硫氧嘧啶，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表5 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護作用的網狀Meta分析結果〔MD（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

OpenBUGS和Stata 16.0軟件計算的等級概率和SUCRA排序結果一致：維生素E＞氨磷汀+維生素C＞氨磷汀＞硒＞維生素C＞檸檬酸＞常規治療＞丙硫氧嘧啶（表6、圖5）。

表6 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護作用的SUCRA排序表Table 6 Table of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

圖5 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護作用的SUCRAFigure 5 Graphs of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

2.5 發表偏倚風險與小樣本效應 腮腺和頜下腺EF的漏斗圖見圖6和圖7，2個指標漏斗圖對稱性良好，提示存在發表偏倚和小樣本效應的可能性較小。

圖6 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護作用比較的校正漏斗圖Figure 6 Adjusted funnel plot comparing different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

圖7 不同藥物干預方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護作用比較的校正漏斗圖Figure 7 Adjusted funnel plot for comparing different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

3 討論

口腔內唾液腺由3對主要的唾液腺（頜下、腮腺和舌下腺）以及許多次要的黏膜下唾液腺組成［40］。由于唾液腺以類似于甲狀腺的方式攝取碘并將碘的濃度提高至血清碘的20～100倍，因此多達24%的131I隨唾液排泄，也損傷唾液腺功能［41-42］。與其他組織相比，唾液腺中碘含量更高，毒性作用更嚴重，繼發并發癥包括口干、口味改變、感染、齲齒增加、面神經受累、口腔炎、念珠菌病和贅生物，對患者后期生活影響極大［43］。國內外許多學者致力于防護131I輔助治療TC引起唾液腺功能損傷的研究，但目前尚無統一定論。CHRISTOU等［44］對非藥理干預方法進行系統評價結果顯示，嚼口香糖對唾液腺功能損傷無明顯作用，而腮腺按摩效果最好。可能因為腮腺體積最大、無機鹽轉運最多，且對放射線更敏感的漿液細胞較多，使其較其他唾液腺組織更容易受到損害［45］。因此本研究針對藥理干預方式進行網狀Meta分析以綜合比較各藥物療效，為臨床提供循證證據。

本網狀Meta分析和概率排序結果顯示，對于腮腺排泌功能的保護作用，氨磷汀+維生素C成為最佳干預方案的可能性最大，但LIU等［46］研究和CHRISTOU等［44］的系統評價顯示維生素C的保護作用有限，可能是因為維生素C是通過刺激唾液的分泌及排泄加速131I的排出，而70%的唾液是由頜下腺分泌，腮腺僅占25%，但受損程度最大的是腮腺，因此限制了維生素C的作用。氨磷汀恰可彌補維生素C對腮腺保護作用的不足：其是一種有機硫磷酸鹽細胞保護劑，其活性代謝產物WR-1065能迅速與唾液腺細胞DNA核蛋白結合，使染色質核小體間的結構改變，不易被降解，減少細胞的直接輻射損傷；同時還能清除體內電離輻射產生過多及異常分布的氧自由基。氨磷汀保護細胞不被輻射損傷同時維生素C加速131I排出，縮短其在唾液腺內的時間，減少了131I對腮腺的照射時間，二者通過不同途徑作用且相互彌補，從而更好地發揮作用。

對于頜下腺排泌功能的保護作用，維生素E、氨磷汀+維生素C和氨磷汀較丙硫氧嘧啶效果更顯著；而維生素E成為最佳干預方案的可能性最大，這與CHRISTOU等［44］研究結果一致，其次是氨磷汀聯合維生素C。電離輻射的破壞作用是由自由基的形成所介導的，自由基在清除脂肪酸中的氫原子方面非常活躍，可導致脂質過氧化，從而導致細胞死亡。維生素E是最強的抗氧化劑，能與過氧自由基迅速反應，阻斷自由基鏈反應，從而保護唾液腺［47］。維生素E的輻射防護作用已在許多實驗動物中得到證實［47-49］，且國內外多個研究均證明維生素E對防護131I輔助治療TC引起的唾液腺損傷作用顯著［21-22，24，38，44］，但仍然還需更多多中心、大樣本量研究來證實此結果。

本研究存在以下局限性：（1）本研究部分藥物之間缺乏直接比較，盡管使用一致性或不一致性模型進行擬合，但某些藥物直接比較的缺失可能會導致結果存在偏倚。（2）本研究排除了非中、英文文獻，存在一定偏倚。（3）納入的原始研究多未使用盲法，可能存在實施和測量偏倚等。（4）本研究排除了部分結局指標不符的原始研究，無法準確地分析所有有關的干預措施，建議后續臨床研究盡量使用統一的結局指標，以方便系統評價得出最佳循證證據。

綜上，對于防護131I輔助治療TC患者唾液腺功能損傷，氨磷汀+維生素C可能是保護腮腺排泌功能的最佳方案，維生素E可能是保護頜下腺排泌功能的最佳方案，氨磷汀+維生素C次之，但因網狀Meta分析的局限性，以上結論需謹慎對待。

作者貢獻：馬丹、尹新博進行文章的構思與研究的設計，研究的實施與可行性分析，統計學處理；馬丹、方群垚、何秋進行數據收集；馬丹、劉佳惠、方群垚進行數據整理；馬丹、方群垚進行結果的分析與解釋；馬丹撰寫論文；尹新博、劉佳惠進行論文的修訂；熊鈺、龔放華負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。