女性良性乳腺結節增長的影響因素研究

樊娜，高鷹，魏瑋，李書，陶鳳然，蔣云雯，張卿*

本研究價值：

近年來我國女性良性乳腺結節發病率長期居高不下，且呈持續升高趨勢，嚴重影響我國女性的身體健康和生活質量。本研究依托天津醫科大學健康管理中心，通過長期隨訪、監測良性乳腺結節的增長并識別其影響因素，研究對象依從性較高且樣本量較大，并得出年輕女性、血小板計數升高、初次超聲測量乳腺結節最大徑較小及多發結節均與良性乳腺結節的增長相關，為臨床制定相應篩查策略提供了參考依據。

乳腺癌是全球女性發病率和死亡率最高的惡性腫瘤［1］，62.1%的乳腺癌相關死亡發生在中低收入國家［2］。1990年以來，基于人群高質量的篩查、診斷和治療，美國女性乳腺癌死亡率下降了34%［3］。乳腺鉬靶X線和乳腺超聲已被證實為能有效降低乳腺癌死亡率的重要手段［4-7］，但鉬靶X線對致密型乳腺的靈敏度有所欠缺，并不對所有女性有同等效用［8-10］。乳腺超聲能識別致密型乳腺中的隱匿性乳腺癌［11］，評估短期內最小腫瘤的變化也更準確［12-13］。此外，超聲能對可觸及的乳腺異常進行成像，區分囊性和實性腫塊，能顯示可疑、需要活檢的實性腫塊特征［14-17］。

隨著乳腺超聲技術的不斷發展和其應用于乳腺癌篩查頻率的不斷提高，良性乳腺結節發病率也隨之升高，良性乳腺結節又會增加乳腺癌的患病風險［18-19］。目前對良性乳腺結節的健康管理一般是常規隨訪，只有在腫塊體積迅速增長時才需要手術或活檢［20-21］。本研究旨在通過長期隨訪，監測良性乳腺結節的生長并識別影響其生長的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究選取2013年1月至2019年1月在天津醫科大學總醫院健康管理中心接受年度乳腺超聲篩查的1 399例女性為研究對象，并進行隨訪。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）首次乳腺超聲檢出良性乳腺結節（BI-RADS分級2級或3級）；（3）隨訪期間至少進行兩次乳腺超聲檢查。排除標準：（1）曾罹患乳腺癌；（2）有良性乳腺疾病手術史。本研究已通過天津醫科大學總醫院倫理委員會審批（批號：IRB2021-WZ-033），所有研究對象已簽署知情同意書。

1.2 問卷調查 （1）基線信息：由培訓合格的調查員采用自行設計的問卷通過面對面調查方式獲取研究對象的年齡，吸煙情況（從不吸煙、當前吸煙、已戒煙），飲酒情況（從不飲酒、當前飲酒），既往疾病史如惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、高脂血癥等。（2）體格檢查：身高、體質量、腰圍、血壓由專業醫務人員按照標準程序測量。體質指數（body mass index，BMI）=體質量（kg）/〔身高（m）〕2。（3）實驗室檢查：采集受檢者清晨空腹靜脈血以檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖類抗原（CA）125、CA153、CA199、CA242、鐵蛋白、鱗狀細胞癌抗原、白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、血紅蛋白。所有標本均于當日在天津醫科大學總醫院檢驗中心完成檢驗，所用儀器為日立7170型全自動生化分析儀。

1.3 乳腺超聲成像特征 基線信息收集后，研究對象參加后續健康體檢。良性乳腺結節是乳腺超聲檢出的一種乳腺三維病灶，包含乳腺囊腫、實性或混合性腫塊，導管內腫塊及乳腺占位（圖1）。收集良性乳腺結節超聲成像特征，包括結節的位置、數量、大小、回聲、成分、邊緣、形態、鈣化、血流、導管擴張情況、對側乳腺有無結節等。當雙側乳腺有多發結節，則取BI-RADS分級最高的一枚結節入選本研究，若多發結節BI-RADS分級相同，則取直徑最大者入選本研究；隨訪期間，記錄結節的前后對照變化，采用電子卡尺測量結節最大徑（單位：mm）。將乳腺結節按最大直徑（＜8 mm或≥8 mm）、數量（單發或多發）、邊緣（不光滑或光滑）、形態（不規則或規則）、成分（囊性、混合性、實性）、鈣化（有或無）、血流（血流豐富或不豐富）、導管擴張情況（有或無）、對側結節（有或無）進行分類。由經驗豐富的超聲科醫生使用5～12 MHz的線性探頭（OXANA 2，西門子）和5～36 MHz線性探頭（iu 22，飛利浦）對所有研究對象進行乳腺超聲檢查及后續評估。

圖1 良性乳腺結節超聲成像Figure 1 Ultrasound imaging of the benign breast nodule

1.4 隨訪 進入研究隊列的時間為首次參加體檢并檢出良性乳腺結節的時間，退出研究隊列的時間為隨訪測量結節有增長的時間或隨訪截止時間（2019年12月）。依據研究截止時患者超聲測量良性乳腺結節直徑是否增加將其分為增長組和未增長組，比較兩組患者的基線特征和超聲成像特征。

1.5 統計學方法 采用Stata 13.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以良性乳腺結節是否增長作為因變量，將單因素分析中可能與結節增長相關的因素作為自變量（α入=0.05，α出=0.10），采用逐步回歸法進行多因素Cox比例風險回歸模型分析。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 研究對象基線信息和良性乳腺結節超聲成像特征1 399例患有良性乳腺結節的女性平均年齡為（45.7±9.3）歲，中位隨訪時間為1.08年，其中2.1%的女性當前吸煙，11.5%當前飲酒，1.9%有惡性腫瘤病史，7.6%患有高血壓，2.1%患有糖尿病，1.1%患有高脂血癥。

患者良性乳腺結節超聲測量的最大徑中位數為6.0（5.0，9.0）mm，25.4%為乳腺多發結節，18.3%為囊性結節，2.6%結節邊緣不光滑，3.4%結節邊緣不規則，2.1%結節伴鈣化，30.2%對側有結節，41.7%對側有多發結節，21.6%對側結節為囊性，詳見表1。

表1 研究對象基本特征和良性乳腺結節超聲成像特征Table 1 Basic demographics and ultrasonographic characteristics of benign breast nodules in the participants

2.2 增長組與未增長組基線特征和超聲成像特征比較

截至研究截止時間，654例（46.7%）患者超聲測量良性乳腺結節直徑有增加。增長組患者年齡小于未增長組，血小板計數及結節最大徑＜8 mm、多發結節、囊性結節、對側有結節者所占比例高于未增長組，結節形態不規則、結節伴鈣化所占比例低于未增長組，中位隨訪時間短于未增長組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 乳腺結節增長組和乳腺結節未增長組患者基線特征和超聲特征比較Table 2 Baseline features and ultrasound characteristics of benign breast nodules in women with and without benign breast nodules growth

2.3 良性乳腺結節增長的單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析 以良性乳腺結節是否增長為因變量（賦值：未增長=0，增長=1），以年齡＜50歲（賦值：否=0，是=1）、血小板計數＞252×109/L（賦值：否=0，是=1）、結節最大徑＜8 mm（賦值：否=0，是=1）、多發結節（賦值：否=0，是=1）、結節成分（賦值：實性結節=0，混合結節=1，囊性結節=2）、結節邊緣不光滑（賦值：否=0，是=1）、結節邊緣不規則（賦值：否=0，是=1）、結節血流信號（賦值：否=0，是=1）、結節導管擴張（賦值：否=0，是=1）、對側有結節（賦值：否=0，是=1）、對側有囊性結節（賦值：否=0，是=1）、對側有多發結節（賦值：否=0，是=1）為自變量進行單因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，年齡＜50歲、血小板計數＞252×109/L、結節最大徑＜8 mm、多發結節、囊性結節、對側有結節與良性乳腺結節增長相關（P＜0.05），見表3。

表3 良性乳腺結節增長影響因素的單因素Cox比例風險回歸模型Table 3 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors of the growth of benign breast nodules in women

將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，年齡＜50歲、血小板計數＞252×109/L、結節最大徑＜8 mm及多發結節是良性乳腺結節增長的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 良性乳腺結節增長影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors of the growth of benign breast nodules in women

3 討論

本研究共納入1 399例患有良性乳腺結節的女性，中位隨訪時間為1.08年，46.7%的女性良性乳腺結節有增長，其中年齡＜50歲、血小板計數升高、結節最大徑較小和多發結節為良性乳腺結節增長的獨立危險因素。

本研究結果顯示，增長組患者年齡小于未增長組，且多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，年齡＜50歲是良性乳腺結節增長的獨立危險因素，表明年輕女性良性乳腺結節直徑有增長趨勢，與以往研究結果相似［22-28］。PEER等［19］研究發現50歲以下女性原發性乳腺癌患者中位腫瘤體積倍增時間明顯短于50～70歲的女性。其他基于乳腺癌篩查項目的研究也表明，年輕女性的乳腺癌臨床前期平均逗留時間比年長女性短，表明年輕女性乳腺腫瘤生長速度較年長女性更快［18，20-23，28-30］，這可能與其致密乳腺組織有關。既往研究發現中性粒細胞與淋巴細胞比值和血小板與淋巴細胞比值可作為包括乳腺癌在內的腫瘤生物標志物［31-33］，本研究則發現血小板計數升高的女性良性乳腺結節增長的風險增加。

本研究多因素Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，超聲初次測量良性乳腺結節最大徑＜8 mm是良性乳腺結節增長的獨立危險因素。TAN等［24］使用13狀態連續Markov模型模擬了不同大小乳腺腫瘤的平均逗留時間，結果表明較小腫瘤（直徑＜10 mm）臨床前期平均逗留時間最短，為0.8年〔95%CI（0.6，1.1）〕。另一項研究結果顯示，與初始體積≥133 mm3的乳腺腫瘤相比，初始體積≤133 mm3的乳腺腫瘤生長速率更高，實際腫瘤體積倍增時間更短［25］。另有研究表明腫瘤大小是乳腺癌預后的一個重要預測因素，腫瘤越大，患者預后較差［26-27］。

本研究多因素Cox比例風險回歸模型結果顯示，乳腺多發結節是良性乳腺結節增長的獨立危險因素，這一結果與王立平等［34］針對良性乳腺結節超聲檢查隨訪2年以上的研究結果相吻合；其研究發現，多發的BIRADS分級3級結節在隨訪2年后重新估計調升至BIRADS分級4級結節的比例比單發結節高，說明乳腺多發結節中BI-RADS分級最高或最大結節直徑增加＞10%或邊界特征發生變化的比例較高，即結節生長及邊界特征改變的速度較單發結節快。

本研究仍存在一些局限性。首先，本研究采用超聲測量良性乳腺結節最大徑來表示結節大小，無法真實反映結節的體積。其次，由于體檢人群乳腺超聲檢查的時間間隔不固定，因此對乳腺結節增長準確時間的檢測具有局限性。最后，本研究隨訪時間較短，后期將繼續隨訪、追蹤研究對象良性乳腺結節的生長及惡性變情況，為乳腺癌的防控篩查提供依據。

綜上所述，年輕女性、血小板計數升高、超聲初次測量乳腺結節最大徑較小及多發結節均與良性乳腺結節增長相關。因此，具備上述特征的女性應更加重視乳腺結節的監測并縮短隨訪間期，以實現乳腺結節的及時控制和有效管理。此外，本研究中良性乳腺結節有增長的中位時間為1.08年，提示對于生長風險較高的乳腺結節，可能需要至少1年的強化隨訪。

作者貢獻：樊娜、高鷹負責論文撰寫；高鷹負責文章的構思與設計；魏瑋負責數據整理；李書負責文章的可行性分析及修訂；陶鳳然、蔣云雯負責文獻檢索、收集與整理；張卿負責文章的質量控制與審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。