乳腺癌自然史及腫瘤生長速度的研究進展

高鷹，魏瑋，張鵬，張卿

本研究價值：

乳腺癌早期篩查可有效降低乳腺癌患者死亡率，但篩查效果受篩查間期的影響較大，而篩查間期又取決于目標人群的乳腺癌自然史及腫瘤生長速度。本文系統回顧了國內外有關乳腺癌自然史的研究，并針對腫瘤進展過程中最重要的參數即腫瘤生長速度及其影響因素進行分析，以了解乳腺腫瘤的生長模式及其影響因素，為制定最佳的乳腺癌篩查策略、提高早期篩查效果提供參考依據。

在發達國家，乳腺癌早期篩查已作為衛生服務的一部分，但在各個國家乳腺癌篩查方案的制定過程中，目標人群的年齡范圍、最佳篩查間期等仍有爭議。乳腺癌篩查效果受篩查間期的影響較大，篩查間期太短、篩查頻率太高會增加健康女性醫療化及篩查假陽性結果，增加篩查成本及輻射風險，造成不必要的醫療資源浪費；篩查間期太長、篩查頻率過低會導致乳腺癌的漏診，錯過改善患者預后的機會。篩查間期取決于目標人群的乳腺癌自然史及腫瘤生長速度，腫瘤生長速度又是乳腺癌相關死亡的一個強有力的預測指標［1］，不僅對決定最佳篩查及篩查間期尤為重要，而且對開發新治療策略也很重要［2］。因此，了解乳腺癌自然史及腫瘤生長速度對提高早期篩查效果、改善患者預后、提高患者生存率至關重要。

1 乳腺癌自然史進展模型的構建

疾病自然史是指不給予任何治療或干預措施的情況下，疾病從發生、發展到結局的整個過程，大致可分為易感期、臨床前期和臨床期。了解疾病的自然史，對疾病早預防、早診斷、早治療及康復具有重要意義。描述乳腺癌自然史進展過程需要模擬疾病史各狀態及狀態間轉移概率等參數。描述不同狀態時納入考量的參數、特征越多，疾病狀態就越復雜，狀態間轉移情況也越復雜，更接近腫瘤的生長情況［3］。

目前學界提出的乳腺癌自然史進展模型多為四狀態［4-5］，即健康或不可檢測期、臨床前期（無癥狀可檢測期）、臨床期及死亡（圖1），或在其基礎上模擬的多狀態乳腺癌自然史進展模型。四狀態模型為單向進展模型，即健康或不可檢測期不能越過臨床前期直接進入臨床期。有學者在四狀態模型基礎上根據腫瘤直徑大小及局部淋巴結轉移狀況構建了多狀態乳腺癌自然史進展模型［6-7］。TAN等［8］則根據腫瘤自身生長快慢分為惰性癌及進展癌，結合腫瘤直徑大小構建了13狀態時間依賴乳腺癌自然史進展模型。WU等［9］在四狀態模型的基礎上設定乳腺癌易感基因BRCA 1/2、與乳腺癌發病密切相關的7個單核苷酸多態性（SNP）及乳腺鉬靶密度作為起始子，雌激素受體、ki-67、人類表皮受體2作為啟動子，建立了基因、環境協變量依賴的乳腺癌自然史進展模型。威斯康星大學乳腺癌流行病學模擬模型（UWBCS）則在乳腺癌發生、進展、治療及死亡的基礎上考慮了乳腺鉬靶篩查干預時發生的多疾病狀態，從而構建了乳腺癌自然史進展干預模型［10-11］。香港學者WONG等［12］根據美國癌癥聯合會（AJCC）乳腺癌分期模擬了八狀態轉移模型，包括健康狀態、導管原位癌、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、死于乳腺癌或死于其他原因；目前該模型在我國女性乳腺癌早期篩查模擬研究及衛生經濟學評價中應用較廣。

圖1 四狀態乳腺癌自然史進展模型示意圖Figure 1 Schematic diagram of a natural history model describing the four phases of breast cancer progression

2 乳腺腫瘤生長速度的評估

乳腺癌自然史進展模型的構建需獲取最重要的模型參數即乳腺腫瘤生長速度。乳腺腫瘤生長速度的評估方式有兩種，一種為評估乳腺癌臨床前期逗留時間（sojourn time，ST），一種為評估乳腺腫瘤體積倍增時間（tumor volume doubling time，TVDT）。

2.1 乳腺癌臨床前期ST 乳腺癌臨床前期ST是指乳腺腫瘤細胞開始生長到臨床可檢測時所用的時間。在真實世界研究中，由于不能獲得腫瘤細胞真正開始生長的時間或因腫瘤太小無法檢測，因此常采用篩查可檢測腫瘤大小生長到臨床可檢測腫瘤大小所用時間評估乳腺癌臨床前期ST，或在模型模擬研究中采用腫瘤從臨床前期生長到臨床期進展概率的倒數（1/λ，λ表示進展概率）作為ST。腫瘤生長速度越快，臨床前期ST越短，ST=c-a（或c-b），見圖2。

圖2 乳腺癌臨床前期逗留時間計算示意圖Figure 2 Schematic diagram of calculation of the sojourn time of preclinical breast cancer

專家點評：

本文系統回顧了國內外乳腺癌自然史研究的最新進展，并對該疾病自然史的中間狀態及重要參數（包括乳腺癌不同狀態的選取、不同狀態間的進展速度或轉化概率）以及乳腺腫瘤生長速度的影響因素進行了相對完善的總結。乳腺癌疾病自然史研究既是乳腺癌防控研究的難點，也是乳腺癌整合研究的難點。如何基于我國有人群代表性的、長期隨訪數據構建符合我國女性乳腺癌疾病進展特征的自然史模型是我國乳腺癌防控領域亟待解決的關鍵問題之一。本文對基于乳腺癌自然史的乳腺癌疾病負擔研究、經濟負擔研究，以及乳腺癌篩查的衛生經濟學評價研究均有重要的指導作用。

（天津醫科大學腫瘤醫院 黃育北 副研究員）

乳腺癌早期篩查的目的是在臨床前期更早地檢測到腫瘤，而臨床前期的長短取決于腫瘤生長速度，腫瘤的生長又可間接從腫瘤進展觀察到。因此，臨床前期ST是評估篩查策略優劣的一個關鍵因素，而篩查間期又取決于ST的分布。此外，評估乳腺癌臨床前期ST也能在不可檢測期和過度篩查之間找到一個平衡點，從而使篩查效益最大化。

2.2 乳腺TVDT 乳腺TVDT是指乳腺腫瘤體積增加1倍所需的時間，其評估需通過乳腺超聲或鉬靶測量某時間間隔內連續多次乳腺腫瘤大小。TVDT反映了腫瘤細胞的活躍程度和侵襲力，能客觀評價腫瘤病灶的自然生長率及其惡性程度；TVDT越短，腫瘤生長越快，惡性程度越高；TVDT越長，腫瘤生長越慢，惡性程度越低。TVDT可為腫瘤臨床診斷、治療決策、預后轉歸評估提供有價值的參考［13-15］。基于乳腺腫瘤生長速度呈指數生長或Gompertz函數生長、腫瘤形狀為球狀體或扁球狀體的假設，不同研究可采用不同公式計算腫瘤體積及評估TVDT。

3 乳腺腫瘤生長速度的影響因素

3.1 年齡 不同年齡女性乳腺癌患者腫瘤生長速度不同，基于西方女性進行的乳腺癌篩查項目研究表明［1，5，7，16-27］，年輕女性乳腺癌臨床前期 ST 更短，表明年輕女性腫瘤生長速度更快，可能與其致密乳腺組織有關［28］，因此年輕女性需適當縮短篩查間期，篩查獲益才會更顯著。也有學者提出65歲后，臨床前期ST不再隨年齡增長而增加［29］。

3.2 BRCA 1/2基因 BRCA 1/2基因突變者相較于非突變者乳腺腫瘤生長速度更快，TVDT更短，尤其是年輕BRCA 1/2基因突變者［30-31］。也有研究發現，BRCA 1/2基因突變者與非基因突變但有乳腺癌家族的史女性相比，篩查中的間期癌比例更高［32-33］，而間期癌的出現表明腫瘤再以更快的速度生長［34］，這與BRCA 1/2基因突變者有更多的腫瘤細胞有絲分裂計數及腫瘤低分化有關。腫瘤細胞有絲分裂率越高，TVDT越短，腫瘤生長越快［35］。此外，BRCA 1/2基因突變在雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）陰性的乳腺癌患者中更為常見［30］。

3.3 乳腺癌家族史及生理生育因素 有乳腺癌家族史的患者與無乳腺癌家族史的患者相比，臨床前期ST更短，腫瘤生長速度更快［6，36-37］。從細胞增殖角度而言，絕經后女性乳腺腫瘤比絕經前乳腺腫瘤生長更快，并可能與雌激素受體分布相關［38-39］。也有研究探討絕經與雙側預防性輸卵管卵巢切除（bilateral preventive salpingo-oophorectomy，BPSO）對乳腺TVDT的影響，但暫未發現有意義［30］。有研究表明，BPSO是BRCA 1基因突變者發生乳腺癌的保護性因素；行BPSO術的BRCA 1基因突變者乳腺癌發生風險降低了47%，在術后生存時間更長的BRCA1基因突變者中這種保護性作用更顯著［40］，其原因可能與移除了卵巢組織后血清雌二醇水平降低有關。有研究發現，具有乳腺癌危險因素越多，如無生育史、首次妊娠年齡＞25歲或初產年齡較晚，患者在被診斷為乳腺癌時的乳腺腫瘤體積越大、局部淋巴結轉移風險越高，這可能與乳腺腫瘤的快速生長及進展有關［9，41］。

3.4 腫瘤分子亞型 乳腺腫瘤分子亞型也會影響腫瘤的進展，三陰乳腺癌的腫瘤生長速度最快，其次為HER 2 陽性和 luminal B 型［42-43］。但 YOO 等［44］卻發現不同分子亞型乳腺腫瘤生長速度并沒有差異，可能與其研究只利用腫瘤一個維度（大小）評估其生長速度有關。

3.5 腫瘤組織學分型 乳腺腫瘤生長速度與腫瘤組織學分型有關，組織學分型為髓樣癌、小葉癌、1～2級導管癌者臨床前期ST較短，腫瘤生長速度較快，預后較差，相應的生存期也較短［45］。也有研究發現，惰性原位癌臨床前期ST較長，而進展性腫瘤ST較短，進展性導管癌 ST 則更短［46］。

3.6 其他腫瘤臨床信息 復發性乳腺癌與原發性乳腺癌相比，生長速度較快，且同側復發性乳腺癌生長速度更快［47-48］。同時，乳腺癌確診時有明顯臨床癥狀、臨床分期越晚、Ki-67分化程度越高、ER陰性、PR陰性、有淋巴血管侵犯、腋窩淋巴結轉移、腫瘤體積較小者腫瘤生長速度較快［25，42-44，47，49-52］。也有研究報道盡管出現炎性癥狀與TVDT無關，但伴隨炎性癥狀不僅會影響腫瘤大小及局部淋巴結受累情況［22］，也會間接影響腫瘤的生長。

3.7 其他因素 研究表明，體質指數（BMI）越高、乳腺體積越大則腫瘤生長速度越快［9，53］。BATINA等［54］研究發現種族差異會導致乳腺癌診斷時臨床分期的差異，黑人女性診斷為乳腺癌晚期的比例較白人女性高，這可能與黑人女性乳腺腫瘤生長速度更快、更早出現轉移有關。

4 小結

本研究系統回顧了國內外有關乳腺癌自然史的研究，并針對腫瘤進展過程中最重要的參數即腫瘤生長速度及其影響因素進行分析，發現目前乳腺癌自然史進展模型多采用不可檢測期、臨床前期、臨床期和死亡及其基礎上考量更多腫瘤生長特征、參數構建多狀態模型，同時，年輕女性、BRCA 1/2基因突變、有乳腺癌家族史和更多乳腺癌傳統危險因素、三陰乳腺癌、組織學分型（髓樣癌、小葉癌、1～2級導管癌）、有早期淋巴結轉移及血管侵犯、臨床分期晚等乳腺癌患者，乳腺腫瘤生長速度較快。了解乳腺腫瘤生長模式及其影響因素可為乳腺癌早期篩查策略的制定提供參考依據，同時也為臨床針對乳腺癌患者開發新治療策略及制定個性化篩查間期提供了一定參考依據。

作者貢獻：高鷹負責文章的構思與設計，論文撰寫，對文章整體負責；魏瑋負責文章的修訂；張鵬負責文獻檢索、收集與整理；張卿負責文章的質量控制與審校。

本文無利益沖突。