貝伐珠單抗輔助治療晚期黑色素瘤的療效分析

王悅申 張明影

惡性黑色素瘤是多發生于皮膚和眼及黏膜等多種器官的黑色素細胞腫瘤，多由黑色素細胞形成的黑色素斑和痣發展演變而成，其臨床癥狀多表現為潰瘍、壓痛、出血及瘙癢等[1-2]。由于該疾病發病部位隱匿，人們對惡性黑色素瘤的認知水平較低，該病在我國的發展形勢嚴峻，我國多數患者發現時已處于Ⅱ期和Ⅲ期，疾病一旦進入快速發展期，其治療難度大幅度增加，且預后奇差，病死率較高[3]。臨床對黑色素瘤的治療多以手術切除、放療和化療為主，但晚期療效尚不理想，晚期的腫瘤細胞增生、轉移未能得到明顯控制。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，諸多臨床實踐證實該藥可有效抑制多腫瘤內皮細胞生長和腫瘤增生[4-6]，本次研究將在化療基礎上運用該藥輔助治療晚期黑色素瘤，以期提高臨床療效，改善患者生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2013年5月—2019年5月收治的72例晚期惡性黑色素腫瘤患者選作研究對象，并按照隨機數字表法將其分為A組（n=36）和B組（n=36），A組中男22例，女14例，年齡44～62歲，平均年齡（53.1±7.5）歲，病變部位：上肢7例、下肢11例，外陰15例，背部3例；B組中男24例，女12例，年齡44～60歲，平均年齡（53.8±7.3）歲，病變部位：上肢5例，下肢14例，外陰13例，背部4例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），滿足比較條件。所有患者診斷標準參考《中國黑色素瘤診治指南》[7]；并經組織病理學或免疫組化法檢查并確診。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合惡性黑色素瘤診斷標準；皮損直徑超過6 mm，且皮損色彩復雜、邊緣不規則；病程超過1年且為Ⅳ期；肝腎功能無異常；不曾接受化療、免疫治療；無手術可能；自愿簽署知情同意書患者。排除標準：對本次研究所用藥物過敏患者；合并其他惡性腫瘤者；存在溝通障礙患者。本次研究在本院醫學倫理委員會批準后進行。

1.3 治療方法

A組采用多西他賽與順鉑聯合化療，具體方案如下：順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司,國藥準字H20010743，規格：20 mL:20 mg）與多西他賽（江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20123404，規格：1 mL:20 mg）的用量均為75 mg/m2，21 d為1個周期。B組在A組的基礎上加用貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規格：100 mg:4 mL）治療，7.5 mg/kg（按體質量計）。兩組均治療21 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 微血管密度（microvessel density，MVD）、內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達水平 黑色素腫瘤樣本組織均為治療前后行穿刺所獲，檢測兩組MVD、VEGF表達水平。檢測方法：將固定、包埋的黑色素瘤組織制作成4 μm厚的切片，以免疫組化法將切片染色，將完成染色的切片置于400倍顯微鏡下，MVD與VEGF的表達水平的統計、核對工作由2位高年資病理檢查醫師完成。（1）MVD表達水平的統計：1個微血管：胞質與胞膜中棕黃色染色區域的細胞；計數區域：3個微血管分布最密集的地方；統計方法：通過計算機系統、利用Weidner技術在200倍光鏡下統計計數區域微血管數目，并計算其平均數。（2）VEGF的表達水平統計：利用網格計數法統計在400倍光學顯微鏡下的3個視野中的陽性細胞（染色后胞質、胞膜及胞漿中呈黃色、棕黃色細胞），并計算其平均值。

1.4.2 臨床療效 比較兩組臨床治療有效率，療效判定標準參考WHO中的相關判定標準[8]：完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（partial remission，PR）：面積顯著縮小（≥50%）；進展（progress disease，PD）：腫瘤面積增加＞25%或新生腫瘤病灶；穩定（stable disease，SD）：腫瘤面積變化介于PR與PD之間。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%。

1.4.3 生活質量評分比較 采用諾丁漢健康問卷調查表（Nottingham health profile，NHP）于治療前后對兩組患者精力、情緒反應、身體運動等六項評估項目進行評分，每項分值為0～100分，評分越高，表示生活質量越低。

1.4.4 不良反應發生情況 記錄并比較兩組患者治療過程中所發生的貧血、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少、惡心、嘔吐等不良反應事件。

1.5 統計學方法

本次研究數據資料采用SPSS 26.0統計學軟件進行計算分析，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以 （±s）表示，行t檢驗，P＜0.05則差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組MVD、VEGF表達的比較

治療前，兩組患者MVD、VEGF的陽性細胞數，差異無統計學意義（均P＞0.05），治療后，B組均顯著低于治療前與A組治療后，差異有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組MVD、VEGF水平（±s）

表1 兩組MVD、VEGF水平（±s）

注：與治療前比較，aP＜0．05，差異有統計學意義

組別 例數 MVD（血管數） VEGF（%）治療前 治療后 治療前 治療后A組 3663．55±21．7357．91±20．18129．46±65．39118．72±72．32 B組 3662．35±20．9747．94±19．86a 132．55±66．0183．44±71．05a t值 - 0．2382．1130．2002．088 P值 - ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＜0．05

2.2 兩組臨床療效比較

經治療，A組與B組有效治療患者分別為11例、24例，B組有效率（66.67%）顯著高于A組（30.56%），P＜0.05，差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組臨床療效

2.3 兩組治療前后NHP評分比較

治療前，A組與B組患者精力、疼痛等多方面生活質量評分，差異無統計學意義（均P＞0.05），治療后，兩組生活質量評分均較治療前顯著降低，差異有統計學意義（均P＜0.05），且B組顯著低于A組，差異有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 （續）

表3 兩組NHP評分（分，±s）

表3 兩組NHP評分（分，±s）

注：與治療前比較，aP＜0．05，差異有統計學意義

組別 例數 精力 疼痛 情緒反應治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 3647．24±4．5725．96±4．07a 51．39±5．1227．18±4．29 a 40．61±3．2524．76±4．37 a B組 3649．33±4．4222．66±4．15a 53．05±5．0722．23±4．31 a 41．13±3．1721．94±4．42 a t值 - 1．9723．4061．3694．8840．6872．722 P值 - ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＜0．05

2.4 兩組不良反應事件發生情況

治療過程中，兩組均有貧血、腹瀉等輕度不良反應事件發生，但兩組發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況

3 討論

化療是惡性黑色素瘤的傳統治療方法，順鉑是具有悠久歷史的臨床抗癌化療常用藥物，該藥主要通過阻礙微血管的增值和對腫瘤細胞DNA復制的抑制，實現對腫瘤細胞增值的阻斷，但面對晚期惡性腫瘤的快速增值和轉移情況，順鉑的單獨使用難以控制部分患者病情發展，其療效存在一定局限性[9]。多西他賽是第二代紫衫烷類抗腫瘤藥物，該藥主要通過阻斷微管系統及有絲分裂、在有絲分裂期間影響細胞功能實現抗腫瘤機制，該藥在非小細胞癌及胃癌等多種進展期惡性腫瘤治療中療效顯著。貝伐珠單抗是近年新研究的腫瘤血管生成阻礙藥，該藥通過與腫瘤組織中的VEGF結合，阻斷VEGF與受體間的信號傳導，抑制VEGF生物活性，繼而發揮血管內皮細胞增值與新生血管生成的阻礙作用，且該藥可降低滲壓、降低組織間隙壓力，以此改善血管通透性，促使化療藥物更順利地抵達腫瘤部位，強化化療效果，進而更大限度發揮腫瘤發展的抑制作用[10]。

黑色素瘤細胞在自身變形與血管外基質協同作用下，形成與宿主血管連接的血液輸送管道，為腫瘤提供血液供應。其中VEGF是一種高度特異性的血管內皮細胞生長因子，這一因子通過促使血管內皮細胞的有絲分裂完成新生血管的形成，在血管通透性、細胞外基質變性、血管內皮細胞的遷移增值和血管的形成中發揮著重要作用[11]；在缺氧狀態下，腫瘤細胞中的VEGF分泌增加，新生血管亦在此環境下快速增多，促進惡性黑色素瘤發展和惡化。腫瘤的形成及發展依賴新生血管所提供的代謝物質基礎，當腫瘤快速生長，所需血管迅速增多，血管密度增大，MVD水平增高，而MVD的水平變化亦與腫瘤大小、擴散、轉移、復發密切相關，是判斷腫瘤發展狀態及預后的重要指標之一[12]。所以本次研究使用順鉑和多西他賽聯合貝伐珠單抗治療，觀察貝伐珠單抗對晚期黑色素瘤患者臨床效果的影響。結果顯示，治療后，兩組VEGF、MVD均有所降低，且加用貝伐珠單抗患者的VEGF、MVD顯著低于未使用者，臨床療效顯著較高，生活質量顯著改善，但是治療過程中，兩組不良反應發生率差異無統計學意義，提示貝伐珠單抗輔助治療晚期黑色素瘤療效確切，安全可靠。

綜上所述，在聯合順鉑與多西他賽治療的基礎上，加用貝伐珠單抗輔助治療晚期黑色素瘤，可顯著下調患者VEGF與MVD水平，提高臨床療效，改善患者生活質量，且安全可靠。