心可舒治療冠心病心絞痛的療效及對血液流變學及炎癥因子的影響一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究
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白麗娜,張 虹*,嚴 萍 ,張云霞,趙玉蘭,關懷敏,王 顯

0 引言

冠心病是臨床上常見的心臟疾病，病理特征為冠狀動脈粥樣硬化，可引起血管腔狹窄甚至閉塞，冠脈供血不足。當患者情緒激動或過度勞累時，心肌急劇缺血，可引起胸骨后部至左上肢陣發性疼痛，稱為冠心病心絞痛[1]。有研究顯示，冠心病心絞痛治療不及時，30%左右患者會發展為心肌梗死[2]。我國中醫藥在冠心病心絞痛治療方面積累了豐富的理論知識及實踐經驗，有研究顯示，中醫藥與常規西藥聯合治療能有效改善患者臨床癥狀及預后[3]。心可舒主要成分包含三七、葛根、丹參、山楂和木香，具有擴張冠脈、活血化瘀、改善心肌缺血狀態的作用，用于治療冠心病心絞痛療效佳，能有效改善心絞痛癥狀，降低血脂[4]。血液高凝狀態及炎癥反應貫穿了冠心病心絞痛發生發展過程，冠心病心絞痛常合并高黏血癥及炎癥因子水平升高，高黏血癥會加重心臟負荷，減少微循環灌注，而炎癥反應會促進動脈粥樣斑塊形成，導致疾病惡化。本研究選取2016年6月至2019年10月收治的冠心病心絞痛患者為研究對象，不僅從心絞痛癥狀改善方面評價心可舒治療療效，還檢測了運動平板實驗相關指標評價心可舒治療療效，同時觀察心可舒對患者血液流變學及炎癥因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2016年6月至2019年10月多中心收治的冠心病心絞痛患者120例，隨機分為觀察組和對照組，每組60例，治療過程中觀察組脫落5例(其中3例為運動平板心電圖者)，對照組脫落4例(其中2例為運動平板心電圖者)。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入的120例患者中，92例具有血液流變學及炎性因子檢測數據，其中觀察組43例，對照組49例。本研究經各院倫理委員會批準同意，兩組患者一般資料比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合西醫冠心病慢性穩定型心絞痛診斷標準[5]；②診斷為中醫氣滯或血瘀證；③加拿大心血管學會(CCS)心絞痛分級Ⅰ～Ⅲ級；④心絞痛發作次數≥2次/周且≤6次/d；⑤既往使用β受體阻滯劑者，應規律使用3個月以上；⑥年齡30～65歲；⑦受試者知情，自愿簽署知情同意書者。

排除標準：①嚴重心臟疾病及重度心肺功能不全者；②高血壓控制不良(治療后收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg)；③應用心臟起搏器者；④合并嚴重肝腎功能損害，合并造血系統等嚴重原發性疾病、精神疾病者；⑤妊娠期、哺乳期婦女或有妊娠計劃者；⑥近3個月內參加其他臨床研究者；⑦過敏體質或對研究藥物已知成分過敏者；⑧研究者認為不宜參加臨床研究者。

1.3 盲法與隨機分組方法 本次試驗采用兩級盲法設計，第一級為各病例號所對應的組別，第二級為兩組所對應的處理。隨機數字表由統計學專業人員提供，利用SAS軟件模擬產生盲底密封，一式兩份，分別交臨床試驗組長單位和申辦者兩處妥善保存，全部藥物編碼過程由編盲者書寫成文件形式，作為該臨床試驗的文件之一保存。試驗過程中如出現嚴重不良事件，可以緊急破盲。

采用區組隨機方法。各個中心所分配的受試者藥物編號是隨機的，用SAS 軟件產生001～120例的《中心編碼隨機數字表》，得到各中心的隨機編碼，各中心藥物編號連續，各個中心在分配藥物時按藥物編號依次發放。

1.4 治療方法 兩組采用西醫常規治療均參照慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南[6]。觀察組在常規治療基礎上加用心可舒片(山東沃華醫藥科技股份有限公司，國藥準字Z37020042)治療，4片/次，3次/d。對照組則在常規治療基礎上加用心可舒片模擬劑(包裝，氣味，大小與心可舒片均保持一致)。兩組均連續治療8周。

1.5 觀察指標

1.5.1 心絞痛治療療效及中醫證候療效 根據心絞痛癥狀記分判定心絞痛治療效果。療效指數(n)=(試驗前積分-試驗后積分)/試驗前積分×100%。顯效：n≥70%；有效：n≥30%，<70%；無效：n≥0，n<30%；加重：n<0。總有效例數=顯效例數+有效例數。

根據2011年《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》制定中醫證候療效診斷標準。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%，<70%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%，>0分；加重：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<0分。總有效例數=顯效例數+有效例數。

1.5.2 運動平板實驗相關指標檢測 于治療前后，通過運動平板實驗(Bruce或修正Bruce方案)檢測患者運動耐量，采用活動平板儀和電腦運動試驗儀，運動過程中每間隔3 min記錄一次血壓和心電圖，運動結束后，繼續進行心電圖檢查，每分鐘1次。評價指標包括：總運動時間、代謝當量、心絞痛出現時間、血壓心率乘積、ST段壓低最大幅度、ST段壓低1.0 mm時間和平板實驗評分。平板實驗評分=總運動時間-(5×ST段偏移)-(4×平板運動心絞痛指數)。

1.5.3 血液流變學和炎性因子相關指標檢測 于治療前后，采用SA-9000型血液流變學檢測儀(北京賽科希德)對患者血液流變學指標進行檢測，包括血漿黏度、紅細胞集聚度指數和血小板聚集率；采集患者空腹肘靜脈血3～4 ml，3 000轉/min離心10 min，小心收集血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.5.4 安全性分析 于治療前后，檢測血常規、肝腎功能指標，觀察是否有不良反應發生。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后心絞痛發作次數及持續時間比較 治療前，兩組患者發作次數和持續時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組發作次數少于對照組，持續時間短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心絞痛發作次數及持續時間比較

2.2 兩組患者心絞痛療效比較 觀察組治療心絞痛總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.790，P=0.029)，見表3。

2.3 兩組患者中醫證候療效比較 觀察組中醫證候治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.539,P=0.033)，見表4。

2.4 兩組患者治療前后運動平板實驗結果比較 治療前，兩組運動平板實驗相關指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組ST段壓低最大幅度小于對照組，平板實驗評分均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組總運動時間、代謝當量、心絞痛出現時間、血壓心率乘積、ST段壓低1.0 mm時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.5 兩組患者治療前后血液流變學相關指標比較 治療前，兩組血漿黏度、紅細胞集聚度指數和血小板聚集率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血漿黏度、紅細胞集聚度指數、血小板聚集率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表3 兩組患者心絞痛總有效例數比較[例(%)]

表4 兩組患者中醫證候總有效例數比較[例(%)]

表5 兩組患者治療前后運動平板實驗結果比較

表6 兩組患者治療前后血液流變學相關指標比較

2.6 兩組患者治療前后血清炎性因子相關指標比較 治療前，兩組患者血清IL-6和CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清IL-6和CRP水平均降低，且觀察組相應指標水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后血清炎性因子相關指標比較

2.7 兩組安全性比較 兩組治療期間均未出現明顯不良反應，治療前后的肝腎功能無明顯變化。

3 討論

心血管疾病是全球死亡率最高的疾病，我國近十年社會發展迅速、生活水平明顯提高、飲食結構逐漸改變，冠心病發病率上升較快[7]。祖國傳統醫學在冠心病心絞痛治療方面具有豐富的理論依據及臨床經驗，許多研究表明，在常規西醫基礎上應用中藥治療，能有效提高療效，且安全性高[8-11]。

祖國傳統醫學認為冠心病心絞痛屬于“胸痹”、“心痛”范疇，氣虛血瘀為其主要病因，隨著年齡增長，機體正氣逐漸減弱，痰熱、瘀血等阻滯經脈，久而久之，氣血運行不暢，不通則痛，從而出現胸悶、胸痛等癥狀。所以治療法則是活血化瘀、行氣止痛[12]。本研究在常規西醫治療基礎上采用心可舒治療冠心病心絞痛，并以常規西醫治療聯合心可舒片模擬劑為對照，結果顯示，治療后，兩組發作次數、持續時間均減少，觀察組發作次數明顯少于對照組，持續時間明顯短于對照組，心絞痛、中醫證候治療總有效率高于對照組，提示常規西醫治療聯合心可舒片模擬劑雖然能有效改善心絞痛癥狀，但沒有聯用心可舒改善冠心病心絞痛效果顯著，與邰煒彥等[13]采用心可舒片聯合瑞舒伐他汀治療心絞痛的部分研究結果一致。分析原因，心可舒主要成分為三七、葛根、丹參、山楂和木香。方中君藥為丹參，具有活血祛瘀、涼血止痛，安神定志作用；臣藥為三七，具有止血止痛、消腫化瘀作用；佐藥為葛根、山楂和木香，葛根具有解肌退熱作用，山楂具有行氣、化瘀化痰作用，木香具有行氣止痛作用。諸藥合用共奏活血化瘀、行氣止痛功效。心可舒片模擬劑作為對照，其治療風險較小，僅在生理測量上與心可舒片有較小的差別，沒有嚴重不良后果或不可逆損害的風險，試驗過程中如有心絞痛發作，可含服硝酸甘油。

運動平板實驗是通過逐漸增加患者運動量，使心臟負荷增加，進而引起心肌缺血發生的一種方式，具有安全性高、檢測方便、診斷敏感性及特異性較高等優點，常用于冠心病輔助診斷、冠脈狹窄程度評估、冠心病患者運動耐量評估、治療療效及預后評估[14-15]。本研究結果顯示，治療后，觀察組平板實驗評分明顯高于對照組，ST段壓低最大幅度明顯小于對照組，提示在常規西醫治療基礎上聯用心可舒，能有效提高冠心病心絞痛患者運動耐量。

既往關于心可舒治療冠心病心絞痛的研究主要集中在臨床癥狀、療效及運動耐力方面，且多為單中心研究。本研究不僅通過多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究證實了心可舒治療冠心病心絞痛的療效，并進一步對兩種方案治療前后的血液流變學、炎癥反應指標進行檢測，旨在探討心可舒對患者血液流變學、炎癥反應是否具有一定影響。有研究顯示，心血管疾病患者血液流變學指標改變早于體征與癥狀的出現[16]。冠心病心絞痛患者由于心肌處于缺血缺氧狀態，血漿中各種蛋白分子含量較高，且纖維蛋白原易形成網狀結構，對血漿流動造成影響；除此之外，纖維蛋白原還能在紅細胞表面附著，減小紅細胞間排斥作用，易于聚集，從而增加血流阻力[17-18]。而在炎癥反應方面，IL-6可促使中性粒細胞聚集，使局部缺血缺氧狀況加重，大量釋放氧自由基而損傷心肌細胞[19]。CRP作為反映機體炎癥程度的靈敏指標之一，在動脈粥樣硬化形成過程中起到重要作用，其通過促進細胞黏附分子表達，下調冠狀動脈內皮細胞一氧化氮表達，對內皮細胞造成損傷，增加不穩定斑塊形成幾率[20-21]。本研究發現，治療后，觀察組血漿黏度、紅細胞集聚度指數、血小板聚集率、血清IL-6和CRP水平均明顯低于對照組，提示心可舒能有效改善患者血液流變學及炎癥狀態，減少心肌進一步受損。

此外，兩組治療期間均未出現明顯不良反應，治療前后的肝腎功能無明顯變化，提示在常規西藥治療基礎上加用心可舒，不僅能有效改善心絞痛癥狀，提高運動耐量，還具有較高安全性。心可舒有效中藥成分具有活血化瘀、行氣止痛的功效，能從根本上改善患者的臨床癥狀，其作用機制可能還與改善患者血液流變學及炎癥狀態有關，避免心肌進一步受損。