衰弱評估及其在腫瘤患者中的應用研究概況▲

李麗蓉 石麗梅 羅理尹

廣西壯族自治區人民醫院放療病區，南寧市 530021

【提要】 受手術、化療和放射治療等綜合因素的影響，腫瘤患者容易出現衰弱，而衰弱與腫瘤患者的結局密切相關。本文就衰弱的定義、評估工具及衰弱評估在腫瘤患者中的應用概況進行了綜述，以期為臨床早期識別腫瘤患者衰弱及進行有效管理提供參考。

衰弱是一種多維的癥狀，是遺傳、環境、衰老、炎癥和神經內分泌因素之間相互作用的結果，是評估患者健康結局的一個重要預測指標[1-2]。腫瘤是一種慢性疾病，其發病率呈上升趨勢，腫瘤患者由于受到手術、放療、化療、免疫治療等綜合治療長期性、復雜性的影響，身心受損，生理儲備下降，極易導致衰弱。文獻[3]報道，惡性腫瘤患者衰弱的發生率高達6%～86%(中位數為42%)，衰弱會進一步降低腫瘤患者的治療耐受性，增加其術后并發癥發生、疾病進展及死亡的風險，嚴重影響患者的治療依從性及生活質量，但臨床上對腫瘤患者往往僅聚焦于腫瘤的治療，常常忽略衰弱對患者的影響。近年來，惡性腫瘤患者的衰弱受到了國外學者的高度關注，但我國對于腫瘤衰弱的研究尚處于起步階段。本文就衰弱的定義、評估工具及衰弱評估在腫瘤患者中的應用概況進行了綜述，以期為早期識別腫瘤患者衰弱及進行有效管理提供參考。

1 衰弱的定義

衰弱尚無統一的概念，現多用衰弱表型理論、健康缺陷累積理論及整合衰弱模式來定義衰弱。Fried等[4]率先提出衰弱綜合征的5個指標：(1)自我感覺疲乏；(2)不明原因體重下降；(3)握力下降；(4)行走速度減慢；(5)軀體活動量減少。符合上述3項及以上者定義為衰弱，符合1～2項者定義為衰弱前期。Rockwood等[5]將衰弱概念進一步發展，將其定義為軀體醫療、社會和身體缺陷的累積。2010年，Gobbens等[6]提出整合衰弱的模式，從軀體功能、心理健康及社會狀況3個維度來綜合定義衰弱，將衰弱定義為一種軀體多維、動態且連續的狀態，受個體和疾病等一系列因素的影響，生理、心理、社會等方面的功能受損，進一步增加不良結局的風險。由此可見，衰弱是一種復雜的、多維的、周期性的生理儲備減少狀態，會導致機體彈性、應激能力和適應能力下降，產生多種生理系統衰退，導致不良健康結局。

2 衰弱評估

2.1 單項目評估 (1)用步態速度(患者走5～8米距離所需的時間)識別衰弱，步速>1.1 m/s為正常，<0.8 m/s為衰弱[7]。(2)用起立-行走測試(患者無支撐從座椅上站起來，步行3 m，轉身回到座位所需的時間)來篩查衰弱，測試時間<10 s為正常，10～20 s為衰弱，>20 s為跌倒高風險[8]。(3)肌肉減少癥(基于形態測量的肌肉萎縮，包括肌肉面積、體積和密度)[9-10]，可以評估患者的衰弱程度。單項評估可以快速簡便地量化腫瘤患者的衰弱程度，評估過程簡單、結果客觀，但受環境及個體影響，急癥及活動受限的患者無法完成測試，臨床應用受到一定的限制；單項評估靈敏度較高，但特異度不高，容易出現假陽性。

2.2 Frail量表 Frail量表由國際營養與老齡學會研制并經過驗證，是一種自評篩查工具，經濟便利，可用于大樣本的衰弱篩查。量表由5個條目(疲勞感、阻力感、自由活動能力下降、體重減輕)組成，每個項目測評異常計1分、正常計0分，量表總分為5分；以量表總得分來判斷衰弱的程度，0分為健康及健壯，1～2分為衰弱前期，3～5分為衰弱[11]。目前，Frail量表主要應用于初級保健或社區大樣本人群的衰弱篩查，具有累積缺陷模型與衰弱表型相結合的優勢，能在幾分鐘內完成，但尚未作為癌癥患者的篩查工具被廣泛研究。

2.3 衰弱指數和修正衰弱指數 衰弱指數由加拿大健康與老齡化研究所研制，認為治療、社會和生理功能缺陷等所導致的非特定衰弱與患者年齡密切關聯。衰弱指數包括70項，通過對患者的體征、癥狀、疾病進展、結局、健康問題及異常特征等進行評估獲得衰弱分數(FI)，以FI≥0.25為衰弱狀態，FI=0.09～0.24為衰弱前期，FI≤0.08為無衰弱[12]。FI對危險因素進行了分級，體現了器官功能缺陷與臨床結果之間的相關性，能預測患者的預后，但評估過程較繁瑣、工作量大。Velanovich等[13]根據美國外科醫師協會國家外科質量改進計劃數據庫建立了包含11個條目的改良衰弱指數(Modified frailty index，mFI)，目前多用于預測各種手術患者的預后。

2.4 老年綜合評估(CGA) CGA是一種多維度、多學科的評估，涉及患者心理、生理功能、合并癥、認知、營養、社會支持、藥物治療情況及疲勞等方面因素，是篩查腫瘤患者衰弱的可靠工具，被作為衰弱診斷的金標準[14]。CGA包括9個維度，評估過程復雜，需數小時才能完成；測量CGA維度的工具不確定，定義衰弱的臨界值也無統一標準[12]。根據CGA存在問題修改形成的癌癥特異性老年病評估(CSGA)，選取了CGA中9個維度中的6個，結合自我管理和臨床輔助評估，用來評估腫瘤患者衰弱具有可靠、有效、簡潔的特征[15-16]。

2.5 VES-13量表 VES-13量表是美國綜合癌癥網絡指南官方使用的篩查工具，是一種自評量表，使用廣泛，用于篩查具有較高的特異度和診斷價值[17]。量表簡單、易操作、耗時短，目前被廣泛應用于老年腫瘤患者的衰弱篩查中，可通過電話訪談測試進行使用，是腫瘤患者可靠的衰弱評估工具。量表由13個條目組成，包括1個年齡條目、1個健康狀況自評(一般/差)條目、6個日常活動能力評估條目(彎腰、蹲伏或跪下；攜帶或搬運重物；雙臂伸及肩膀以上；書寫或抓取小物件；步行約500米；做繁重家務)和5個身體功能評估條目(購買個人物品；管理錢財；平地行走；做輕家務；洗澡)。量表總分為 0～10 分，總分≥3為衰弱，分數越高表示患者的功能下降或死亡風險越高，用其篩查腫瘤患者衰弱的靈敏度為73%，特異度為86%[18]。

2.6 衰弱表型 衰弱表型是腫瘤領域中使用最廣泛的衰弱測量工具之一，涉及營養和能量代謝等多個方面，當患者體重減輕和能量水平下降時，衰弱表型會有發展的趨勢。衰弱表型有5項標準，即體重、握力、能量、步速及活動，結合患者的臨床表現即可進行綜合評估，滿足5項標準中的任意3項及以上者為衰弱，滿足1～2項為衰弱前期[19-20]。衰弱表型的測量條目簡單、客觀，但測量及評價需要專人完成，其中握力、步速及體能消耗3個變量指標需要采用特別的評價手段，耗時較長，在臨床中應用時人力耗費較大。

目前，腫瘤患者衰弱評估尚無特異性評估工具，CGA和VES-13具有較高的參考意義，若結合其他相關評估工具及衰弱相關的臨床表現對患者進行系統評估，同時開展對篩查工具的臨床驗證研究，可更快地制定出統一、科學的評估標準。

3 衰弱評估在腫瘤患者中的應用

3.1 衰弱評估與腫瘤患者的術后生存率 衰弱的腫瘤患者術后生存狀況較差。Clough-Gorr等[21]報道，接受乳腺癌切除術的衰弱患者5年及10年的總生存(overall survival，OS)和疾病特異性生存率較非衰弱患者低。Lu等[22]使用術前實驗室指標(白蛋白<3.4 g/dL，血細胞比容<35%，肌酐>2 mg/dL)對接受胃癌切除術患者進行衰弱評估發現，衰弱患者的OS、疾病特異性存活率、治愈率均低于非衰弱患者[HR=1.613，95%CI(1.052～2.473)，P=0.028；HR=1.606，95%CI(1.027～2.512)，P=0.038；HR=1.532,95%CI(1.030～2.252)，P=0.035]。以NSQIP mFI來評估胰腺癌、頭頸部腫瘤和膀胱癌手術患者，可以發現衰弱患者30 d死亡率明顯高于非衰弱患者(6.3%vs.2.7%,P<0.001；11.9%vs.0.2%,P<0.001；3.5%vs.1.8%,P=0.01)[23-25]。由此可見，衰弱可作為腫瘤患者術后生存率的重要預測因子，對腫瘤患者術前的衰弱狀況進行評估，可早期對其進行干預，從而改善患者的預后。

3.2 衰弱評估與腫瘤患者的術后并發癥 腫瘤患者術后并發癥的發生與衰弱有關。Tan等[26]對83例大腸癌手術切除患者進行研究發現，患者術后的主要并發癥與衰弱表型相關[Clavien-Dindo Ⅱ級，OR=4.083，95%CI(1.433～11.638 )，P=0.006]。Lu等[22]對胃癌切除術患者進行研究發現，衰弱患者全身并發癥的發生風險顯著高于非衰弱患者[OR=6.063，95%CI(1.758～20.911 )，P=0.004]。Abt等[27]對來自NSQIP數據庫中的1 193例頭頸癌手術患者進行分析發現，mFI與患者的主要并發癥相關[Clavien-Dindo Ⅳ級，OR=1.65,95%CI(1.15～2.37)，P=0.007]。Lascano等[28]報道，泌尿系統惡性腫瘤合并衰弱(mFI>0.20)的手術患者，主要并發癥(Clavien-Dindo Ⅳ級)發生的風險明顯高于非衰弱患者[OR=3.70，95%CI(2.87～7.79)，P<0.000 5]。王強等[29]對415例老年腹腔鏡結直腸癌手術患者進行的mFI衰弱評估結果顯示，衰弱組患者的住院天數、術后并發癥發生率及術后30 d死亡率均顯著高于非衰弱組，mFI是患者術后并發癥發生的獨立危險因素[OR=1.516，95%CI(1.393～1.649)，P<0.001]。此外，原發性肝腫瘤、結腸直腸癌肝轉移、食管癌、胰腺癌和婦科癌癥手術患者并發癥發生率的增加也與衰弱有關[25, 30-35]。因此，術前衰弱評估對預測腫瘤患者術后并發癥的發生十分重要，但衰弱評估對術后并發癥的影響會因臨床環境、人群特征及評估工具的不同而存在一定的差異，建立科學的衰弱評定系統具有重要的應用價值。

3.3 衰弱評估與腫瘤患者化療的毒性反應 腫瘤患者的化療毒性風險及治療耐受性均與衰弱有關。Hurria等[36]的一項多中心大樣本前瞻性研究結果顯示，惡性腫瘤患者化療的3～5級毒性與老年綜合評估中的變量顯著相關。Hamaker等[37]報道，衰弱與老年轉移性乳腺癌患者的化療毒性及生存率相關，19%無衰弱癥狀的患者發生化療毒性， 56%有2種衰弱癥狀的患者發生化療毒性， 80%有3種及以上衰弱癥狀的患者發生了化療毒性。Falandry等[38]通過研究老年衰弱因素對乳腺癌化療患者的影響發現，老年衰弱的協變量與其嚴重的血液學毒性有關。Biesma等[39]對181例晚期非小細胞肺癌化療患者治療前、治療期間和治療后的CGA及簡易老年評估數據進行分析發現，CGA與患者化療的神經毒性有關。目前，國外已有較多關于衰弱評估對腫瘤患者化療風險預測的研究報道，但基本上均為回顧性研究，且樣本量較小，因此預測的準確性尚有待開展多中心前瞻性研究來進一步驗證。

3.4 衰弱評估與腫瘤患者的化學治療 目前，腫瘤治療方案的確定多基于醫生的臨床經驗判斷，而衰弱及衰弱前期在腫瘤患者中普遍存在，并與治療相關的死亡率和復發率有關，因此對腫瘤患者進行常規的衰弱評估將有助于臨床醫生為患者選擇適當的治療方案[3]。Corre等[40]在一項隨機多中心的前瞻性研究中，隨機將患者分為對照組和CGA治療組，對照組患者根據PS評分和年齡因素制訂化療策略，CGA治療組患者根據患者CGA評估結果制訂化療策略進行治療。結果顯示，CGA組患者的化療相關毒性及治療中斷率均顯著低于對照組(85.6%vs.93.4%，P=0.015；4.8%vs.11.8%，P=0.007)。國際骨髓瘤工作組開發出一種特定的CGA，可根據健康水平將患者分為適合、中等或衰弱三類體質，對適合體質患者推薦采用一線治療方案(如符合條件，則進行骨髓移植或來那度胺治療)；對中等體質患者建議減少一線藥物的劑量；對衰弱體質患者推薦使用類固醇進行支持性/姑息性治療[41]。李江濤等[42]報道，采用CGA分組指導選擇化療方案及劑量對70歲以上彌漫大B細胞淋巴瘤患者進行化療，能取得良好的臨床效果。國外根據衰弱評估結果指導腫瘤患者的化學治療起步較早，相關研究較多，而國內對腫瘤衰弱的研究還處于起步階段，如何更好地利用衰弱評估結果來指導腫瘤患者的化學治療尚有待進一步深入研究。

3.5 衰弱評估與腫瘤患者的放療結局 近年來，越來越多的學者關注了衰弱評估對腫瘤患者放射治療結局的影響。Spyropoulou等[43]在最近的一項研究中發現，衰弱評估在預測患者放療毒性中可發揮一定的作用。Keenan等[44]對63例腫瘤患者的放療結局進行分析發現，29%的衰弱患者會出現3級或更高的放射毒性。目前，衰弱評估在放療患者中應用的研究尚處于初級階段，其在放射治療決策中的作用以及對癌癥進展控制和放射毒性的影響還有待進一步的研究驗證。

4 小 結

衰弱是腫瘤患者結局的重要預測因素之一，逐步受到關注，被確定為預測腫瘤患者術后并發癥發生、化療耐受、疾病進展和死亡的影響因素。但目前衰弱的定義尚不明確，衰弱評估對腫瘤患者治療及護理的價值也有待進一步深入研究。