夜間高血壓的臨床研究進展▲

李杰 趙英強

天津中醫藥大學第二附屬醫院心內科，天津市 300150

【提要】 夜間高血壓屬于非生理性24小時血壓模式之一，是指夜間血壓與白天血壓(非杓型和反杓型)相比下降不足，甚至異常升高，目前對其診斷、發病機制和治療仍存在爭議。美國和歐洲指南對夜間高血壓的定義并不一致，夜間高血壓是心腦血管疾病的一個重要危險因素，動態血壓監測顯著提高了我們對其的認識，并揭示了其對靶器官的損害。許多因素如糖尿病、代謝癥候群、肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征、腎臟疾病等均與夜間高血壓有關，但其具體發病機制并不明確，目前對其也沒有確切有效的治療方案。本文就夜間高血壓的定義、發病機制、流行病學等進行綜述，旨為提高對其的認識提供參考。

伴隨動態血壓監測技術的發展，24小時動態血壓監測可為高血壓的診斷、分型、治療評估和預后判斷提供可靠的臨床研究證據[1-5]。目前臨床上依據夜間血壓下降的百分比將血壓分為杓型和非杓型兩大類。夜間血壓下降不足的患者(非杓型)的心腦血管事件發生率明顯高于正常血壓晝夜節律型(杓型)患者[6-7]。由于杓型和非杓型分類不能精確描述高血壓患者夜間血壓的急劇變化，因此臨床上提出了依據夜間血壓與白天血壓比較的四分類法對患者的全天血壓變化進行了描述：杓型血壓，指夜間收縮壓較白天收縮壓降低10%～20%；非杓型血壓，指夜間收縮壓降低<10%；超杓型血壓，指夜間收縮壓降低>20%；反杓型血壓，指夜間收縮壓高于白天收縮壓且夜間收縮壓降低<0%。一些研究結果顯示，非杓型和反杓型夜間高血壓對心血管疾病患者預后的負面影響是一致的，非杓型高血壓患者的中風、心肌梗死、心力衰竭、冠心病事件和心血管死亡風險增加，還會引起心臟重塑和不利心血管疾病患者預后等結果；目前學界就反杓型夜間高血壓對心臟重塑和心血管疾病患者預后的影響還存在爭議[4，8，9-13]。

夜間高血壓通常與血壓的非杓型和反杓型模式相關，但杓型模式血壓患者白天收縮壓也可能會明顯增高，不排除存在夜間高血壓，而在超杓型高血壓患者中卻很少出現夜間高血壓。許多研究者認為，夜間高血壓與非杓型高血壓比較，前者對患者靶器官的損害更為嚴重，也更容易誘發心腦血管事件[14-15]；但也有一些研究結果顯示，與非杓型和反杓型血壓相關的夜間高血壓與患者靶器官的損害和預后并無關聯性[9-10，12]。

1 定 義

通過血壓監測，包括家庭自測血壓和動態血壓監測，才能診斷夜間高血壓。由于動態血壓監測可以提供更多的夜間血壓測量結果，所以普遍認為其比家庭血壓監測能更為準確地反映出人體夜間血壓的真實情況，但動態血壓監測會影響部分高血壓患者的夜間睡眠而影響到血壓的真實數值。為此，Kario等[16]開發了一種新型的半自動家庭自測血壓裝置，該裝置能在人體睡眠過程中按照預設時間自動完成血壓測量，從而消除對睡眠的影響。

美國和歐洲指南對夜間高血壓的定義存在差異，在2017年ACC/AHA指南中，夜間高血壓被定義為：通過動態血壓監測測得的平均睡眠收縮壓≥110 mmHg和/或平均睡眠舒張壓≥65 mmHg。但此定義是建立在高血壓(臨床血壓≥130/80 mmHg)診斷明確的基礎之上。與ESH/ESH指南所定義的夜間高血壓(夜間收縮壓≥120 mmHg和/或夜間舒張壓≥70 mmHg)相比，ACC/AHA所定義的夜間高血壓的范圍更為狹窄；而孤立性夜間高血壓則被定義為白天血壓正常(<135/85 mmHg)，夜間血壓下降不足[17-18]。

2 發病機制

心血管和腎臟系統生理功能遵循強烈的晝夜節律，而血壓屬于心血管系統指標，并且也和腎臟系統緊密相關，所以也表現出明顯的晝夜節律。血壓晝夜節律的調控在很大程度上依賴于中樞神經系統和外周器官的生物鐘基因的表達，體現在晝夜激素的變化尤其是自主神經系統(交感神經和副交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統)的變化，人體激素水平的變化可導致白天血壓升高和夜間血壓降低[14]。研究結果提示，夜間高血壓的發生可能與以下因素有關：交感神經系統亢奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、鈉潴留、腎功能損害、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和其他睡眠障礙、肥胖、衰老、心理壓力增加、糖尿病等[19]。夜間高血壓可能是高血壓患者的首發表現，很有可能已經存在很長一段時間但沒有被發現，會引起患者發生心腦血管事件(如中風、冠狀動脈疾病、心力衰竭)或其他靶器官損害(腎功能衰竭、認知功能障礙、外周動脈疾病)，孤立性夜間高血壓所引起的患者靶器官損害尤為明顯[20-21]。

3 流行病學

夜間高血壓的患病率在不同人群之間存在差異，不同人口統計學方法、不同種族(高血壓發病率不同)等因素都會明顯影響人群的夜間高血壓患病率，美國和歐洲指南在夜間高血壓定義上的差異也會影響人群夜間高血壓的患病率。Cuspidi等[22]的研究結果顯示，在2021例受試者中，通過動態血壓監測有607例(30%)被診斷為夜間高血壓；Androulakis等[23]報道，在319例新診斷的高血壓患者中近50%的患者被發現存在夜間高血壓。Ogedegbe等[24]報道，采用診室血壓結合動態血壓監測進行檢查發現，在425名非裔美國人中(包括血壓正常者和未經治療的高血壓患者)41.4%血壓正常，3.8%患有孤立性日間高血壓，19.1%患有孤立性夜間高血壓，35.8%患有持續性晝夜高血壓。Wang等[25]對中國1 322例慢性腎臟病(56%為慢性腎小球腎炎)患者進行檢測發現，60%的患者存在夜間高血壓。夜間高血壓患者的特點是年齡較大、高血壓病程較長、合并癥多(糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟疾病等)，其血清肌酐、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、血鈣、血尿酸和同型半胱氨酸水平均明顯高于夜間血壓正常的高血壓患者。

亞洲人群的夜間高血壓患病率高于歐洲人，這可能與亞洲人飲食中鹽攝入量高于西方人群有關，而交感神經興奮與食鹽攝入量之間具有強相關性；亞洲較溫暖的氣候環境也可能與亞洲人群的夜間高血壓患病率高相關[26-27]。孤立性夜間高血壓患者的白天血壓正常，夜間高血壓是非生理性24小時血壓模式之一，因此孤立性夜間高血壓的患病率相對較低。Salazar等[28]報道，在血壓值<140/90 mmHg的1 344名被檢者中，孤立性白天高血壓、孤立性夜間高血壓和持續性晝夜高血壓的患病率分別為8.6%、17.2%和30.2%。孤立性夜間高血壓的患病率與種族關系密切，南非黑人和日本人的孤立性夜間高血壓患病率(分別為10.2%和10.9%)均高于西方人和東歐人(分別為6.0%和7.9%)[29]。孤立性夜間高血壓的發病與患者合并其他疾病密切相關，中國慢性腎臟病患者的孤立性夜間高血壓患病率可以達到20.4%[30]。

4 病 理

研究表明，夜間高血壓對患者的靶器官損害有負面影響。夜間高血壓與患者的左右心室結構、心臟舒張功能和力學功能受損有關[31-32]；夜間血壓升高是引起患者左心室肥厚的獨立危險因素[33]；夜間高血壓與患者左心室肥厚和頸總動脈內膜中層厚度增加有關[34]；孤立性夜間高血壓與中國人的動脈硬化度增加有關[35]；孤立性夜間高血壓患者的左心室質量指數明顯增高[24]；孤立性夜間高血壓患者左心室肥厚和蛋白尿的發生率是非高血壓患者的3倍[34，36]。Hoshide等[37]報道，高血壓患者若存在夜間高血壓，即使其血壓控制良好也易引起頸動脈內膜-中膜增厚。Salazar等[38]報道，白天正常血壓和未經治療的輕度高血壓患者，若存在夜間高血壓，則易引起胰島素抵抗。Yan等[39]報道，反杓型夜間高血壓是患者發生腔隙性腦梗死的獨立危險因素。Kario等[40]報道，通過家庭血壓監測測得的夜間收縮壓與機體尿白蛋白/肌酐比、左室質量指數、臂踝脈搏波速度、頸動脈內膜中層厚度以及NT-proBNP和高敏感性心肌肌鈣蛋白水平都有緊密關系。

5 治 療

夜間高血壓與機體交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統過度激活以及循環容量增加密切相關。目前，抗RAAS系統和減少循環容量是治療夜間高血壓患者的主要策略。限鹽和使用利尿劑治療可顯著降低患者的夜間高血壓水平，并使其血壓模式從非杓型變為杓型[41-42]；晚間應用血管緊張素抑制劑治療可顯著降低夜間高血壓患者的血壓[43]。依據目前對夜間高血壓發生機制的認識，理論上使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) 聯合利尿劑治療比ACEI/ARB聯合鈣通道拮抗劑治療，能取得更好的降壓效果。但Kario等[44]研究發現，ARB聯合鈣離子拮抗劑治療與ACEI、ARB聯合利尿劑治療鹽敏感性較高的高血壓患者的效果相似，但對于夜間高血壓患者，聯合應用鈣離子拮抗劑治療的降壓效果優于聯合利尿劑治療，因此認為夜間高血壓的發生與患者的鈉鹽攝入無關。

人體腎素活性在夜間增加，早晨最高，而長效腎素抑制劑(如阿利吉侖)不但可以降低人體早晨的腎素活性，而且可持續降低夜間的腎素活性，因此可降低夜間高血壓水平。Giles等[45]報道，阿利吉侖和纈沙坦聯合治療比單獨使用纈沙坦治療能更顯著地降低非杓型夜間高血壓患者的夜間高血壓水平，聯合治療可以將32%非杓型轉變為杓型，單獨使用纈沙坦治療僅可以將22%非杓型轉變為杓型，但試驗人數有限，結果的可靠性尚有待驗證。Kario等[46]報道，使用鈣離子拮抗劑(西尼地平)治療反杓型和非杓型夜間高血壓患者，可顯著降低患者的夜間收縮壓，但治療杓型和超杓型夜間高血壓患者卻沒有降壓效果，但可以將夜間高血壓患者的夜間非生理性血壓晝夜模式恢復為正常生理性血壓晝夜模式。

夜間低氧血癥、冠狀動脈血流灌注不足、晨起交感神經激活都有可能引起非杓型高血壓的晝夜節律紊亂，都與高血壓患者特別是老年患者發生心腦血管事件有關[47]。Hermida等[48]報道，夜間服用降壓藥物可以更好地控制高血壓患者的血壓水平，與晨起服用降壓藥物治療的患者相比較，夜間血壓下降幅度較高，非杓型夜間高血壓的發生率顯著降低(34%vs.62%)，血壓良好控制率明顯升高(62%vs.53%)，心腦血管事件的發生風險會顯著降低。Maiolino等[49]通過比較19 084例高血壓患者在48小時血壓監測下早晚服用降壓藥物治療的結果后認為，晚上服藥雖然可顯著降低患者的血壓水平和心腦血管事件發生率，但應先進行動態血壓監測，以避免因血壓過度下降導致夜間腦血管缺血。

阻塞性睡眠呼吸暫停可能是孤立性夜間高血壓發展的機制之一，是引起非杓型高血壓的主要因素之一[50]。Kario等[51]報道，合并阻塞性睡眠呼吸暫停的頑固性高血壓患者經過腎臟神經消融手術后夜間收縮壓明顯降低，因此認為可作為治療夜間高血壓，或將高血壓患者從非杓型和反杓型血壓模式轉變為杓型血壓模式的研究方向。

6 預 后

孤立性夜間高血壓會明顯增加患者的心血管疾病發病率和死亡率，與夜間血壓正常的受試者相比，孤立性夜間高血壓患者發生心腦血管事件和死亡的風險顯著增高[20]。一項針對中國慢性腎臟疾病患者的研究結果[52]顯示，即使對臨床血壓、24小時血壓或白天血壓進行了調整，伴有孤立性夜間高血壓的慢性腎臟疾病患者的腎臟事件和心腦血管事件發生率也都較高。Presta等[53]報道，隱蔽性高血壓和反杓型高血壓患者由于普遍存在夜間高血壓，因此這類患者在調整年齡、性別、體質量指數、血脂異常和糖尿病等因素后的中風風險也較高。

7 展 望

越來越多的證據表明，夜間高血壓與患者的心血管疾病發病率和死亡率增加相關。夜間高血壓患者相關病理生理學改變的不明確決定了其治療比較困難。目前，時間療法似乎是治療夜間高血壓最好的方法，可適當降低夜間血壓水平，使患者的血壓從非生理性血壓模式(非杓型)轉換為生理性血壓模式(杓型)，但其臨床益處還有待進一步研究。