雷替曲塞在晚期結直腸癌患者中的應用研究進展▲

賴林

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院腫瘤二科，南寧市 530011

【提要】 對于晚期結直腸癌化療患者，以胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶為基礎的聯合化療仍是首選治療方案，但可供選擇的化療藥物十分有限。新型胸苷酸合成酶抑制劑雷替曲塞，不論是單藥還是與其他藥物聯用在晚期結直腸癌患者的治療中均能取得較好療效，同時具有應用便利、毒性低等特點，是氟尿嘧啶的有效替代藥物。本文就雷替曲塞在晚期結直腸癌患者中的應用現狀及研究進展進行綜述，旨為臨床治療提供參考。

結直腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤，全球每年死于該病的患者超過90萬[1]；在我國，結直腸癌發病率高居惡性腫瘤第4位，死亡率居第5位[2]。臨床上約有30%的結直腸癌患者在確診時已發生轉移，而化療是晚期患者首選和基礎性的治療手段[3]。

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)自問世起一直是結直腸癌患者化療的基礎性藥物，能通過抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)而發揮細胞毒作用[4]。近年來，雖有多種靶向免疫藥物可用于晚期結直腸癌患者的治療，但大多數藥物價格昂貴，患者經濟負擔重，有條件使用的患者僅為少數，且多需與其他化療藥物聯合應用，因此迄今為止5-FU在結直腸癌治療中的地位仍難以撼動[5-6]。但5-FU及其衍生物的心臟毒副反應在臨床應用中屢有發生，從而限制了其在特殊人群中的使用。雷替曲塞是新型TS抑制劑，由英國Royal Marsden腫瘤研究中心和Zeneca公司共同研發，商品名為TOMUDER，2010年作為治療晚期結直腸癌患者的新藥被我國批準用于臨床，但部分醫生對其認識不足[7]。本文就雷替曲塞在晚期結直腸癌患者中的應用現狀及研究進展進行綜述，旨為臨床治療提供參考。

1 雷替曲塞的特性

雷替曲塞屬喹唑啉葉酸鹽類似物，可通過直接抑制TS影響靶細胞的DNA修復而發揮細胞毒作用[8]。臨床前期研究顯示，雷替曲塞能有效抑制癌細胞增殖，作用優于5-FU，臨床上被廣泛用于治療惡性胸膜間皮瘤、胰腺癌、結直腸癌等患者，推薦劑量為3 mg/m2，15 min靜脈注射，療程間隔3周[9]。Ransom等[10]報道，應用雷替曲塞治療結直腸癌患者安全可靠，無不良心臟事件發生，可作為不耐受5-FU患者治療的安全替代藥物。

2 雷替曲塞的單藥化療

多項有關雷替曲塞單藥化療且總病例數近2 000例的Ⅲ期臨床隨機對照試驗均報道了雷替曲塞單藥對比5-FU/甲酰四氫葉酸鈣(LV)一線治療晚期結直腸癌患者的情況，Cunningham等[11]的研究結果顯示，兩組患者的化療有效率(RR)近似，分別為19.3%和16.7%，兩組中位生存時間(OS)均達到10.3個月，兩組比較差異無統計學意義，兩組患者的毒性反應各異但耐受性均較好；Cocconi等[12]報道的結果與上述結果相似，雷替曲塞單藥的疾病控制率(disease control rate，DCR)超過70%，患者的粒細胞減少及黏膜炎發生率均低于5-FU；但Maughan等[13]的研究結果顯示，雷替曲塞單藥與5-FU/LV治療晚期結直腸癌患者的近期和遠期療效相當，但使用雷替曲塞治療的患者具有較高的不良事件/死亡發生率(18%vs.2%)。雷替曲塞單藥與5-FU/LV方案一線治療晚期結直腸癌患者Meta分析結果顯示，雷替曲塞療效不亞于5-FU/LV，兩者毒性各異，但毒性反應不會影響雷替曲塞作為5-FU的有效替代藥物[14]。

Viéitez等[15]報道了雷替曲塞單藥用于晚期結直腸癌患者二線治療的療效和安全性，其RR為 5.3%，中位無進展生存期(PFS)是72 d，而OS是291 d，不良反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，患者貧血和肝功能異常多見，發生率分別為39.5%和36.8%。筆者對雷替曲塞二線治療治療晚期結直腸癌患者的回顧性分析結果顯示，RR為4%，PFS為3.8個月，OS為9個月，不良反應也以Ⅰ～Ⅱ級血液和肝毒性為主，分別為4%和20%[16]；通過觀察65歲以上的老年患者發現，雷替曲塞單藥治療患者的DCR接近50%，安全低毒，可作為體力不佳和肝轉移的老年患者二線治療的優先選擇[17]。

3 雷替曲塞的聯合化療

FOLFOX和FOLFIRI互為標準一、二線基礎方案治療晚期結直腸癌患者已成為共識，其中5-FU持續靜脈輸注需配合中心靜脈置管使用，患者血栓發生風險上升，生活質量受到影響；二氫嘧啶脫氫酶缺乏的患者使用還會導致5-FU蓄積而引發不良事件，因此部分患者不宜使用[16]。

3.1 雷替曲塞聯合奧沙利鉑 雷替曲塞聯合奧沙利鉑(L-OHP)一線治療的可行性已得到兩項RCT證實。Gravalos等[18]報道，將183例患者隨機分為TOMOX組和FOLFOX組分別給予治療，結果顯示兩組患者的RR分別為45.6%和36.3%，PFS分別為7.7個月和8.7個月，OS分別為15.6個月和17.2個月；FOLFOX組患者Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少較常見，而TOMOX組患者肝功能異常和乏力較常見，含雷替曲塞的TOMOX方案可作為FOLFOX的有效代替方案。在一項全國多中心Ⅲ期RCT中，214例局部晚期或復發轉移性結直腸癌患者被隨機分為TOMOX組和FOLFOX組分別給予治療，結果顯示兩組患者的RR分別為29.1%和17.0%，PFS分別為8.7個月和7.2個月，患者的毒性反應以Ⅰ～Ⅱ級為主；在一線治療亞組中，兩組患者的RR分別為28.8%和20.8%；在二線治療亞組中，TOMOX組患者的RR(29.4%)明顯高于對照組(12.8%)[19]。由此可見，以TOMOX方案作為晚期結直腸癌患者一線治療方案的治療效果并不劣于傳統FOLFOX方案，并且毒性低、用藥方便；而二線及以上亞組的治療結果顯示，TOMOX方案治療患者的近期療效明顯優于FOLFOX方案，由此可以推測采用TOMOX方案治療二線及以上患者可能具有一定的優勢?；仡櫺匝芯堪l現，采用TOMOX方案治療晚期結直腸癌患者的RR高達31.8%，DCR達77.2%，PFS和OS 分別達6.5個月和13個月[16]；對一線FOFOX化療進展的患者進行亞組分析發現，L-OHP停藥6個月以上再聯合雷替曲塞進行二線治療患者仍可獲益，該方案可推薦作為不能耐受伊立替康(CPT-11)患者的二線治療選擇[20]。

3.2 雷替曲塞聯合伊立替康 雷替曲塞與伊立替康(CPT-11)的聯合作用已經多項研究得到證實，但其相關不良反應可能會限制其應用。一項關于CPT-11(350 mg/m2)聯合雷替曲塞(3 mg/m2)方案一線治療晚期結直腸癌患者的研究顯示，患者的RR可達34%，PFS和OS分別為11.1個月和15.6個月，Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率為15%[21]。而Aparicio等[22]應用同一方案一線治療晚期結直腸癌患者的結果卻顯示，患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率高達27%。Chiara等[23]報道，CPT-11聯合雷替曲塞治療患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率更是高達38%，然而在下調CPT-11(300 mg/m2)和雷替曲塞(2.6 mg/m2)劑量后患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率可降低至25%。由此可見，雷替曲塞聯合CPT-11治療患者會導致較高的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉發生。但Aparicio等[24]通過固定劑量雷替曲塞聯合逐級增量的CPT-11進行研究發現，CPT-11用量若≤300 mg/m2，則患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉不會因雷替曲塞的加入而發生；此外，通過改變用藥間歇，將上述聯合方案應用于患者的二線治療發現，3周方案二線治療患者的RR為15.4%，PFS和OS分別為4.6個月和11.9個月，Ⅲ～Ⅳ級腹瀉發生為23.1%[25]。謝達成等[26]對采用下調CPT-11(180 mg/m2)用量聯合雷替曲塞(3 mg/m2)與標準FOLFIRI方案治療患者進行比較發現，兩種方案治療患者的近期療效相當，而采用前一方案治療的患者未出現Ⅲ～Ⅳ級腹瀉反應。筆者團隊采用此二線治療方案的結果顯示，雷替曲塞聯合CPT-11治療患者的PFS和OS分別是5個月和11個月，Ⅰ～Ⅱ級腹瀉率為34.8%，無Ⅲ～Ⅳ級腹瀉反應[16]?？梢?，雷替曲塞聯合CPT-11方案治療晚期結直腸癌患者雖然可行，但需選擇適宜劑量以及適宜的間歇時間。

3.3 雷替曲塞聯合卡培他濱 卡培他濱是一種可口服的5-FU衍生物，療效與5-FU/LV相當[27]，是公認的治療結直腸癌患者的首選藥物。Vakhabova等[28]報道，雷替曲塞與卡培他濱聯合一線應用治療結直腸癌患者的RR高達75%，患者的PFS和OS更長達7.8個月和15.5個月。但該研究入組患者僅22例，因此其結果仍有待進一步研究證實。

3.4 雷替曲塞聯合多藥 以毒性換療效的挽救性化療在應用上一直存在爭議。一項雷替曲塞聯合FOLFOX挽救性治療二線失敗結直腸癌患者的研究結果顯示，患者的1年生存率高達55%，但Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少發生率高達32%[29]；Maroun等[30]報道，下調CPT-11、L-OHP和雷替曲塞使用劑量能維持療效，但毒性不減。

4 雷替曲塞與肝動脈化療

結直腸癌患者的肝轉移率高達50%，是臨床上患者難治的主因[31]。一項關于雷替曲塞聯合L-OHP對二線化療失敗的孤立性肝轉移患者進行肝動脈灌注治療的研究結果顯示，患者的RR為65%，PFS和OS為10.5個月和27.5個月[32]。在晚期腫瘤患者生存期得到延長，寡轉移局部治療愈發得到重視的今天，該研究為肝轉移瘤的治療提供了一個可能的探索方向。

5 小 結

雷替曲塞給藥便利、療效確切、毒性可控，是5-FU的良好替代藥物。當前有關其治療晚期結直腸癌患者的研究結果顯示，雷替曲塞與L-OHP的聯合不僅安全增效，同時具有獨特的優勢，更多設計優化的前瞻性研究將有助于促使含雷替曲塞聯合方案成為一線應用方案。