J Hematol Oncol：新型療法正在改變轉移性前列腺癌的治療模式

周利群 介評

(北京大學第一醫院泌尿外科，北京 100034)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是全世界男性中僅次于肺癌的第二大高發癌癥。雖然在臨床上對于局限性前列腺癌通常有較好治療效果，但轉移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)的預后較差，5年生存率僅有30%。目前，除雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)外，臨床上去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)患者的標準治療方案包括：西普魯塞-T(sipuleucel-T)、醋酸阿比特龍、恩扎盧胺、奧拉帕利、盧卡帕利，和針對骨轉移的鐳-223。本文(Powers E，Karachaliou GS，Kao C，et al.Novel therapies are changing treatment paradigms in metastatic prostate cancer.J Hematol Oncol，https:∥doi.org/10.1186/s13045-020-00978-z.)著重強調美國FDA最近批準的多聚腺苷二磷酸[ADP]-核糖聚合酶(polyadenosine diphosphate [ADP]-ribose polymerase，PARP)抑制劑的臨床進展，以及顯示良好臨床效果的放射性藥物和免疫治療藥物。

1 PARP抑制劑

PARP是一種核酶，用于單鏈DNA斷裂(singlestrand DNA breaks，SSBs)的修復。擁有完整DNA損傷修復系統的細胞通過同源重組修復(homologous recombination repair，HRR)和非同源末端連接(non-homologous endjoining，NHEJ)這兩大機制來修復DNA雙鏈的斷裂(double-strand breaks，DSBs)。同源重組修復機制突變的細胞被迫使用更容易出錯的NHEJ修復途徑來修復DSBs，進而導致細胞基因組的不穩定以及細胞死亡?；谶@一分子機理，PARP抑制劑首次使用是在卵巢癌患者中，并在BRCA1/2及其他有HRR突變的患者上獲得了更長的無進展生存期(progression-free survival，PFS)的結局。最近PROfound研究和TRITON2研究證實了PARP抑制劑(奧拉帕利和盧卡帕利)治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的有效性。

PROfound是一項開放性Ⅲ期臨床研究(NCT02987543)，研究數據證實了PARP抑制劑奧拉帕利對mCRPC患者的療效：通過納入既往接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后發生進展的387例mCRPC患者按2∶1比例隨機給予奧拉帕利2次/d，300 mg/次；或者給予恩扎盧胺或醋酸阿比特龍(由研究人員直接挑選一種藥物)。根據患者的HRR基因突變狀態將所有受試者分為兩個隊列。攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變基因的患者隨機分配至隊列A(n=245)，攜帶與HRR通路相關的其他12個基因突變的患者隨機分配至隊列B(n=142)。在至少發生1次突變的A組患者中，給予奧拉帕利后，發現影像學PFS(radiographic PFS，rPFS)結果從3.6個月延長至7.4個月(HR=0.34；95%CI:0.25～0.47；P<0.001)；中位總生存期(overall survival，OS)從對照組的15.1個月延長至18.5個月(奧拉帕利治療組)(HR=0.64，95%CI:0.43～0.97，P=0.02)；奧拉帕利組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為33%(28/84例患者)，對照組僅為2%(1/43例患者)(OR=20.86，95%CI:4.18～379.18，P<0.001)。奧拉帕利組43%(66/153)和對照組8%(6/77)由患者的實驗結果證實前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)反應下降50%。無論奧拉帕利單藥給藥在化療前還是化療后，其有效性在臨床試驗A組及總人群中都可觀察到。當評估奧拉帕利對于不同HRR突變患者亞組的療效時，與攜帶BRCA1或ATM突變的患者相比，攜帶BRCA2突變的患者具有獲得更好緩解和更長rPFS的可能性?；谶@些結果，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2020年5月批準奧拉帕利可用于治療攜帶有害或疑似有害的胚系或體細胞系HRR基因突變且接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后仍發生疾病進展的mCRPC患者。

同樣，TRITON2臨床試驗是采用盧卡帕利治療BRCA1/2突變陽性、既往接受過雄激素受體靶向治療與紫杉烷化療后發生進展的mCRPC患者的研究，該研究加速了FDA的審批。

2 關于PARP抑制劑與標準mCRPC治療方案聯合用藥的早期證據

目前針對mCRPC患者采用PARP抑制劑的聯合用藥已有多項臨床試驗相繼開展，表1總結了正在進行中的Ⅱ/Ⅲ期對照臨床試驗，對PARP抑制劑聯合或不聯合其他藥物治療mCRPC患者的結局進行了比較。一項已完成入組的Ⅲ期PROpel試驗(NCT03732820)對尚未接受化療或抗雄激素治療的患者給予奧拉帕利聯合醋酸阿比特龍藥物做了進一步的研究。

表1 正在進行中的PARP抑制劑治療mCRPC患者的Ⅱ/Ⅲ期對照試驗

3 新型雄激素受體抑制劑：治療非轉移性CRPC的新型藥物

近來，選擇性靶向降解雄性激素受體的新型治療已成為mCRPC患者潛在的替代治療方法。特別是蛋白質水解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras，PROTACs)小分子藥物，這一異型雙功能分子通過在靶蛋白和E3泛素連接酶之間產生三聚體復合物而發揮作用，促進靶蛋白的泛素化及泛素化介導的蛋白降解。即使在高水平雄性激素環境下，ARCC-4也可抑制前列腺腫瘤細胞的增殖，并通過點突變降解對恩扎盧胺耐藥具有臨床意義上的AR作用，解決了恩扎盧胺耐藥的障礙。此外，在恩扎盧胺耐藥模型系統中，另一種AR降解產物ARD-61的體外和體內給藥結果顯示出更強效的抗增殖、促凋亡作用。

4 放射性藥物

放射性藥物允許全身放射治療，鐳-223是目前唯一治療mCRPC的放射性藥物。最近，又為mCRPC患者開發了兩種放射性同位素，即镥-177(177Lu)和鎵-68(68Ga)，用以標記在靶向細胞表面分子前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)上。TheraP 臨床研究選擇經過多西他賽治療后發生進展的PSMA陽性mCRPC患者作為研究對象，其中98例患者給予177Lu-PSMA治療，85例患者給予標準卡巴他賽治療。此項研究最近提供的數據顯示，66%接受177Lu-PSMA治療的患者與37%接受卡巴他賽治療的患者達到了≥50%的PSA下降的主要終點，其中≥50%的PSA下降反應的絕對增加率為29%(95%CI:16%～42%；P<0.0001)。

5 免疫療法

近期作為單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑：程序性細胞死亡蛋白1(programmed death-1 inhibitor，PD-1)帕博利珠單抗療效的研究確立了其在mCRPC患者中顯示了良好的應答反應。Ⅱ期KEYNOTE-199研究，mCRPC患者根據其疾病程度、腫瘤PD-L1狀態[通過結合陽性評分(combined positive score，CPS)]、既往是否接受恩扎盧胺治療，分別分配到5個隊列中。另一項Ⅰb/Ⅱ期試驗(KEYNOTE-365)，針對奧拉帕利既往使用過多西他賽治療后發生進展的mCRPC患者，探討使用帕博利珠單抗與奧拉帕利聯合用藥的療效和安全性。新的結果表明中位rPFS和OS分別為4個月(95%CI:3～8)和14個月(95%CI:8～19)?；?項獨立的單一隊列研究結果，美國FDA于2017年批準帕博利珠單抗用于臨床上不可切除或轉移性MSI-H腫瘤患者或錯配修復缺陷(mismatch repair-deficient，dMMR)實體瘤患者。

另外攜帶細胞周期蛋白依賴性激酶12(cyclin-dependent kinase 12，CDK12)缺失的mCRPC患者似乎對免疫檢查點抑制反應良好。回顧性多中心研究確定了60例至少存在單等位基因CDK12突變的患者。在該系列中，9例發生CDK12突變的患者在接受了帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療后，33.3%(3/9)的患者出現PSA緩解，中位PFS為5.4個月。這表明CDK12缺陷導致HRR受損，并且已被證明與免疫治療反應有關。

6 結 論

MCRPC患者在接受細胞毒性化療和雄激素靶向藥物治療后，仍會進一步發生疾病進展，提醒我們需要不斷尋求和探索臨床新型治療方法。最近美國FDA批準的PARP抑制劑奧拉帕利和盧卡帕利已成為mCRPC和HRR突變患者的臨床治療選擇。此外，最新的研究報道，177Lu-PSMA治療可能是PSMA高表達mCRPC患者的一種潛在有效治療選擇，另外，利用分子和遺傳標志物篩選患者也為mCRPC患者各種免疫治療提供了潛在的效用。

點評：MCRPC患者預后很差，治療方案有限。該綜述著重討論mCRPC患者系統治療的最新進展，主要包括4個方面：PARP抑制劑、放射性藥物、免疫療法及雄激素受體抑制劑。重點強調了FDA最近批準的PARP抑制劑的臨床進展，包括奧拉帕利和盧卡帕利用于同源重組修復突變(homologous recombination repair mutations，HRRm)的mCRPC患者。PROfound Ⅲ期臨床試驗證實了PARP抑制劑奧拉帕利對既往接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后發生進展且攜帶HRRm的mCRPC患者的療效。PARP抑制劑奧拉帕利已經成為HRRm mCRPC患者的臨床治療新選擇，HRRm的檢測也會成為臨床實踐中必不可少的一環。西普魯塞-T是FDA批準的首個基于疫苗的癌癥治療藥物，帕博利珠單抗在mCRPC患者中取得了良好的應答反應；納武利尤單抗和阿替利珠單抗的臨床研究也取得了一定的陽性結果。隨著多種新治療方法的不斷突破，必將為mCRPC患者帶來更多的選擇機會及生存獲益。

說明：本文原文“Novel therapies are changing treatment paradigms in metastatic prostate cancer”，首次發表在《Journal of Hematology & Oncology》(2020,13:144)；本介評已取得首次發表期刊的版權使用證書，對原文進行關鍵內容摘譯，不涉及一稿多投和侵犯版權等問題。

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