氨甲環(huán)酸聯(lián)合外用富含滇山茶、三七以及馬齒莧的外用精華溶液治療黃褐斑的療效觀察

樊一斌，王雨桐，李 夢(mèng)※

（1.杭州醫(yī)學(xué)院附屬浙江省人民醫(yī)院皮膚科，浙江 杭州 310000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院皮膚科，上海 200000；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院激光美容科，上海 200000）

黃褐斑是一種獲得性色素增多性疾病，多發(fā)生在成年女性，臨床表現(xiàn)為顏面部淡褐色至深褐色的斑片，根據(jù)皮損分布的特點(diǎn)可以分為面中部型、面頰部型、下頜部型以及混合型[1-2]在普通人群黃褐斑的發(fā)病率為1%，但是在高風(fēng)險(xiǎn)人群，發(fā)病率則高達(dá)50%[3]。黃褐斑的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，近年來，隨著國外相關(guān)研究的不斷深入，目前主要認(rèn)為與基因遺傳、紫外線照射、性激素水平變化，皮膚屏障功能障礙等有關(guān)[4-5]。黃褐斑雖然不影響生命健康，但是由于對(duì)外觀的影響，造成社交生活的困擾，嚴(yán)重影響患病人群的心理健康。由于發(fā)病機(jī)制的不甚明了，黃褐斑目前仍沒有確切有效的治療方法，口服藥物、外用藥物以及激光等多種治療方法都被嘗試著應(yīng)用于黃褐斑的治療。本研究旨在觀察一種富含滇山茶、馬齒莧以及三七的外用精華液聯(lián)合口服藥物治療黃褐斑的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 黃褐斑患者47例，年齡（35～53）歲，平均年齡42歲。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組24例，對(duì)照組23例。兩組在年齡、病程等一般資料上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

入選標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡在（25～55）歲的女性患者；② 愿意在臨床觀察期間做好防曬措施并使用SPF＞30的防曬霜；③ 在臨床觀察期間不接受其他淡斑或美白治療（包括藥物、激光和其他外用藥物）。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 哺乳期或妊娠期婦女；② 有光過敏疾病史，治療前1個(gè)月前有光曬史；③ 治療前3個(gè)月使用過抗生素類、維甲酸類藥物等；④ 顏面部有合并痤瘡、脂溢性皮炎、激素依賴性皮炎等；⑤ 觀察期內(nèi)有同時(shí)應(yīng)用其他治療黃褐斑的藥物者。

1.2 方法 患者治療前溫水清潔面部，徹底洗去面部化妝品，拍攝雙側(cè)面及正面visia照片作為前后對(duì)比照片（見圖1），告知患者治療方法、療效以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。治療組和對(duì)照組患者均給予氨甲環(huán)酸片口服，0.5g/次，2次/d，口服藥物期間每月檢測(cè)一次肝腎功能以及凝血功能。治療組在口服氨甲環(huán)酸片基礎(chǔ)上，給予某富含滇紅茶、三七以及馬齒莧淡斑精華溶液，囑患者每天早晚于清潔面部后使用。治療組和對(duì)照組均囑做好日常防曬工作。12周后兩組患者接受隨訪評(píng)估。

圖1 治療前正面visia照片

1.3 觀察指標(biāo) 改良黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（mMASI）：按照黃褐斑的面積和顏色深度進(jìn)行評(píng)估。色素沉著面積評(píng)估：前額（F）30%、右面頰（MR）30%、左面頰（ML）30%、下頜（C）10% 4個(gè)區(qū)域進(jìn)行評(píng)估。依據(jù)受累面積（A）評(píng)分：計(jì)為（0～6）分：0分為無；1分＜10%；2分10%～29%；3分為30%～49%；4分為50%～69%；5分為70%～89%；6分為90%～100%。顏色深度（D）評(píng)分：計(jì)為（0～4）分。0分為沒有；1分為輕微；2分為輕度；3分為顯著；4分為嚴(yán)重。mMASI總分=前額0.3AD+右面頰0.3AD+左面頰0.3AD+下頜0.1AD，最大為24分，最小為0。mMSAI分值下降率=（治療前mMASI分值-治療后mMASI分值）÷治療前mMASI分值×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組黃褐斑治療前后mMASI分值比較 詳見表1。分別采用治療前后mMSAI評(píng)分配對(duì)檢驗(yàn)，對(duì)照組和治療組在接受治療后，mMASI分值均有所下降，兩組治療前后差異P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 治療前后mMASI分值比較

2.2 兩組治療差異性比較 因mMASI分值不符合正態(tài)分布，選用獨(dú)立樣本Mann-WhitnetyU檢驗(yàn)，得出P＜0.05，拒絕零假設(shè)。治療組較對(duì)照組mMASI評(píng)分下降較多，兩組治療效果具有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

黃褐斑是一種慢性色素增多性疾病，常見于Fitzpatricks（Ⅲ～Ⅵ）型皮膚人群，臨床表現(xiàn)為面部成堆分布的蝶形或不規(guī)則形淡褐色斑片。黃褐斑病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為遺傳易感性、紫外線照射、激素水平變化、皮膚屏障功能破壞、皮膚微生態(tài)失衡等多因素都與其相關(guān)。目前黃褐斑的治療手段多種多樣，包括一般治療、藥物治療、激光治療以及聯(lián)合治療，遺憾的是大部分治療都難以達(dá)到滿意的清除率以及無法避免的高復(fù)發(fā)率。因此黃褐斑的治療是臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)難題。除嚴(yán)格的防曬之外，局部三聯(lián)療法（0.05%維A酸+4%氫醌+0.01%氟輕松）仍是目前治療的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，但在臨床上使用仍存在光敏性、前期使用刺激性較強(qiáng)等不良反應(yīng)的缺點(diǎn)。近年來，激光治療黃褐斑也逐漸風(fēng)靡，強(qiáng)脈沖光、低能量調(diào)Q激光、非剝脫點(diǎn)陣激光是最常見應(yīng)用于治療黃褐斑的激光手段，近幾年來皮秒激光也開始嘗試應(yīng)用于黃褐斑的治療，并取得了一定的療效。但是這些激光治療都存在隨時(shí)間推移復(fù)發(fā)率高，以及存在治療后出現(xiàn)色素沉著或色素脫失等不良反應(yīng)的缺陷。因此，尋求黃褐斑安全有效的治療方法依然值得繼續(xù)研究探討。

在本研究中，口服氨甲環(huán)酸片聯(lián)合使用一種富含滇山茶、三七以及馬齒莧成分的外用精華液治療，結(jié)果顯示在連續(xù)使用12周后，患者黃褐斑皮損得到改善（見圖2）。氨甲環(huán)酸片是一種抗纖溶酶原藥物，主要成分有環(huán)己烷甲酸、氨甲基，是目前臨床唯一具有抑制黑色素細(xì)胞活性的藥物，進(jìn)入機(jī)體后，可將黑色素細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞的聯(lián)系完全分離，可有效抑制面部黑色素細(xì)胞中酪氨酸酶的活性，達(dá)到良好的抑制黑色素細(xì)胞活性作用。同時(shí)，氨甲環(huán)酸片可通過阻斷纖維蛋白溶酶原與膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)合，有效降低花生四烯酸與前列腺素的合成與分泌，從而抑制黑素細(xì)胞活性，并降低黑色素的合成與產(chǎn)生。此外，氨甲環(huán)酸片進(jìn)入血液中，可有效抑制酪氨酸酶、多巴胺等物質(zhì)向黑色素的轉(zhuǎn)變，從而使黑素細(xì)胞遭到破壞與降解。氨甲環(huán)酸片口服劑量為3g/d，在本研究中服用劑量500mg/次，進(jìn)一步增強(qiáng)治療安全性。

圖2 治療12周后正面visia照片

在本研究中，單獨(dú)口服氨甲環(huán)酸片治療后黃褐斑評(píng)分較前改善，治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次證明了氨甲環(huán)酸片臨床治療黃褐斑的有效性。而治療組在口服氨甲環(huán)酸片的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用了一種富含滇山茶、三七以及馬齒莧的外用精華溶液，治療后黃褐斑評(píng)分下降較觀察組更顯著，兩組治療前后評(píng)分改善差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

外用淡斑精華溶液能夠輔助治療黃褐斑的主要機(jī)制可能與其中含有的主要中藥成分相關(guān)。滇山茶可以抑制酪氨酸酶活性和黑素細(xì)胞的增殖，其中，山茶黃酮甙可以抑制潛在的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而研究表明氧化應(yīng)激反應(yīng)可能導(dǎo)致色素沉著。因此，抗氧化和抑制黑素生成使得滇山茶具有改善黃褐斑的效果。三七是該淡斑精華中另一有效成分，研究發(fā)現(xiàn)三七中的人參皂苷有改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化等功效。皮膚的屏障功能受損近年來在黃褐斑的發(fā)病機(jī)制中越來越受到重視，皮膚屏障的修復(fù)對(duì)于黃褐斑的治療是有利的。研究發(fā)現(xiàn)馬齒莧能夠通過刺激表皮脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺等的合成來修復(fù)受損的皮膚屏障。

值得注意的是，黃褐斑的病程往往具有遷延性及反復(fù)性，很多患者在治療1年后容易出現(xiàn)病情的復(fù)發(fā)，本研究由于觀察周期較短，并沒有觀察到治療后一年病情的變化情況，另外，本研究也存在觀察樣本量較小的問題，還需要更大樣本、更長(zhǎng)觀察周期的臨床研究來進(jìn)一步探討黃褐斑的治療策略。

綜上，本研究結(jié)果表明，口服氨甲環(huán)酸片聯(lián)合外用富含滇山茶、三七以及馬齒莧的精華溶液，能夠有效的治療黃褐斑，不良反應(yīng)小，患者滿意度高，值得臨床推廣應(yīng)用。