他克莫司軟膏聯合創福康治療激素依賴性皮炎療效觀察

李賢光，李彩霞，朱 薇，羅 雯，曹 蘭

（昆明醫科大學附屬延安醫院皮膚科，云南 昆明 650051）

糖皮質激素依賴性皮炎（Topical Corticosteroid Dependent Dermatitis）簡稱激素依賴性皮炎，指經過外用糖皮質激素后原發皮膚疾患消失，但停用糖皮質激素后又出現炎性皮損，需反復使用糖皮質激素以控制癥狀并逐漸加重的一種皮炎，嚴格來說也屬于長期外用糖皮質激素后發生的一種副作用[1]。激素依賴性皮炎多見于面、頸、陰囊等部位，尤以面部為多，本課題僅限于對面部激素依賴性皮炎的研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2021年3月在我院皮膚科門診就診的60例激素依賴性皮炎患者。診斷標準[2]：① 使用激素時間≥1個月；② 皮損對激素具有依賴性：停用激素后（2～10）d，原有皮損復發或加重；③ 主觀癥狀：灼熱、瘙癢、疼痛、干燥、脫屑和緊張感；④ 客觀體征：微血管擴張、紅斑、潮紅、水腫、丘疹、膿皰、色素沉著、皮膚萎縮或發生痤瘡。診斷必須具備①和②條，加上③、④條中的1條或2條。其中男性19例，女41例，年齡（21～40）歲，平均年齡（30.56±4.02）歲，病程（6～36）個月，隨機分為3組，每組20例。3個組在病例數、性別、年齡、病程等方面的差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：① 符合激素依賴性皮炎的診斷標準[2]；② 自愿參加研究，并簽署知情同意書；③ 入組前未系統應用激素等藥物。排除標準：① 對觀察藥物及其賦形劑過敏者；② 患有脂溢性皮炎、蠕形螨病、痤瘡等影響療效評價者；③ 患有嚴重系統性疾病者；④ 已系統使用過激素、免疫抑制劑或抗生素，停藥不足1個月者；⑤ 曾外用過激素、非甾體類抗炎藥，停藥不足1周者；⑥ 妊娠及哺乳期女性。

1.2 方法 入選符合激素依賴性皮炎診斷標準的患者，隨機分為三組，每組20例。A組：0.1%他克莫司軟膏（安斯泰來有限公司，國藥準字J20140148）聯合創福康膠原貼敷料（廣州創爾生物技術有限公司，商標證號第21823611號）。患者清洗皮膚后，將創福康膠原貼敷料敷于面部，每天使用1次，30min/次，連續使用1周，第二周開始每周使用（2～3）次，30d為一個療程。在此期間，同時給予0.1%他克莫司軟膏外涂患處，2次/d；B組：單用0.1%他克莫司軟膏，0.1%他克莫司軟膏早晚各1次涂擦于患者面部；C組：單用創福康膠原貼敷料治療。三組均予口服抗組胺藥物，依巴斯汀片，10mg，每晚1片。

1.3 療效判定 治療一個月后按照以下標準進行癥狀評分[3]，自覺癥狀：灼熱、瘙癢、疼痛、干皺感、緊脹感，分別按無、輕、中、重計為（0～3）分；客觀癥狀中紅斑、脫屑、色素沉著、皮膚萎縮和毛細血管擴張分別按無、輕、中、重計為（0～3）分；丘疹、水皰的計數分別按無、＜10個、（10～20）個、（21～40）個、＞40個計為（0～4）分。療效指數=（治療前總積分-治療后總積分）÷治療前總積分×100%。治愈：療效指數≥90%；顯效：療效指數為60%～89%；好轉：療效指數為20%～59%；無效：療效指數＜20%。總有效率=（治愈例數+顯效例數）÷總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析，計數資料的對比采用X2檢驗，計量資料的對比采用方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 A組治愈10例，顯效5例，好轉3例，無效2例，總有效率為75%；B組治愈8例，顯效4例，好轉5例，無效3例，總有效率為60%；C組治愈0例，顯效5例，好轉10例，無效5例，總有效率為25%。三組之間有效率比較有顯著性差異（P＜0.05）。A組和B組比較，兩組之間有效率沒有顯著性差異（P＞0.05）。B組與C組比較，兩組之間有效率有顯著性差異（P＜0.05）。A和C組比較，兩組之間有效率有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 不良反應 由于他克莫司軟膏有一定的刺激性，治療期間可出現面部灼燒、局部發紅、水腫、水皰等不良反應，對A組和B組的患者在入組時詳細交待了注意事項：① 用藥前先用清潔冷水紗布冷敷面部20min或先用創福康冷敷貼貼敷面部20min，之后再用藥膏；② 將他克莫司軟膏在使用之前及使用之后放于冰箱冷藏，在一定程度上可以減少刺激性反應；③ 先將他克莫司軟膏在面頰外側進行局部試用，如無明顯刺激性反應，次日再用于面部其余部位。經上述操作后，仍有部分患者由于皮膚比較敏感、屏障功能差而對他克莫司軟膏出現刺激反應。A組有2人、B組有4人出現一過性紅腫、灼熱，經生理鹽水濕敷、冷噴，后續再使用他克莫司軟膏則未再出現明顯不適。C組患者未見明顯不良反應。

3 討論

近年來，隨著人們物質文化生活水平的提高，護膚的理念逐步深得人心，人們開始關注各種各樣的護膚品。但有些不良商家為了讓自己生產的護膚品快速占領市場，讓消費者快速見到所謂的“美白、嫩膚”等功效，在護膚品中或多或少添加了糖皮質激素類藥物，消費者長期使用后便出現了激素依賴的各種表現，如皮膚瘙癢、灼熱、紅斑、疼痛、皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張、鱗屑、丘疹等，對患者的身心造成了極大的傷害。

激素依賴性皮炎的發生機制是由于長期反復外用糖皮質激素，抑制表皮細胞的增殖與分化，導致角質層細胞的減少及功能異常，破壞了表皮通透性屏障及降低了角質層含水量，誘發一連串的炎癥反應。其中包括角質形成細胞產生各種細胞因子。這些細胞因子擴散至真皮時，進一步誘發真皮炎癥性反應，由于表皮屏障功能的破壞，對外界物理及化學因子如日光、熱、清潔劑等外來刺激敏感性增加，進一步激發皮炎的發生[1]。由于長期外用激素，一方面可以在激素發揮抗炎作用的同時，加重因其他疾病導致的皮膚屏障破壞，另一方面激素本身也可以誘導某些炎癥因子的表達，特別是停用藥物后（1～2）周內更為明顯．導致面部皮膚炎癥的反復并逐漸加重，從而產生對外用激素的依賴[4]。

有學者報道采用激素遞減的方法治療激素依賴性皮炎，并取得了良好的療效。錢曉瑩等[5]采用弱效激素氫化可的松（尤卓爾）乳膏遞減聯合肝素鈉軟膏治療激素依賴性皮炎，痊愈率高于尤卓爾乳膏遞減組。蔡磊等[6]采用尤卓爾乳膏遞減聯合青鵬軟膏治療激素依賴性皮炎，與氟芬那酸丁酯軟膏進行對照研究，8周后觀察療效，治療組痊愈率和有效率均高于對照組。這些采用激素遞減的方法不同程度上都可以有效緩解皮膚對激素的依賴，也就是人們所說的“戒斷”，同時也能改善皮膚的炎癥，但這些方法起效慢，患者臨床依從性不高，可能會造成病人的流失。因此，本研究旨在探討一種完全脫離激素，同時起效快、可以修復皮膚屏障的治療方法。

他克莫司是一種鈣調磷酸酶抑制劑，干擾了早期T細胞激活，而T細胞的激活又涉及免疫反應的所有細胞和調節因子，這樣就提供了一個有效的免疫抑制治療[7]。同時他克莫司還可以抑制皮膚肥大細胞、嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞釋放炎性遞質[8]。徐賢挺等[9]采用0.1%他克莫司軟膏外涂，2次/d，同時肌內注射卡介菌多糖核酸注射液2ml，3d/次，治療8周，于療程結束后4周評估，發現治療組的有效率與單用他克莫司軟膏組比較無差異，但反跳率低于單用他克莫司軟膏組。劉曉紅等[10]采用0.03%他克莫司軟膏外用，早、晚各1次。對照組給予已氧苯柳胺軟膏外用，早、晚各1次，均連用4周后停藥。兩組均口服抗組胺藥物鹽酸左西替利嗪膠囊5mg，1次/d，復方甘草酸苷片，一次2片，3次/d，結果為治療組有效率優于對照組。鑒于他克莫司有確切的抗炎作用，且其作用具有一定的選擇性，即主要作用于炎癥相關細胞，同時可促進皮膚膠原的合成和皮膚屏障的恢復，故理論上該藥不僅可代替激素類制劑的抗炎作用，避免了因長期外用激素而引起的皮膚萎縮和毛細血管擴張等不良反應[11-12]。

創福康膠原貼敷料含有人體必需氨基酸，能為皮損處細胞提供營養，促進皮損的恢復，三層無紡棉和膠原液結合方式作用于皮膚，既能防止皮損處發生感染，也能軟化皮膚角質層，促進皮損恢復；膠原貼敷料中的膠原可直接滲透到真皮層中，獨特的三螺旋結構和羥脯氨酸結構具有很強的保水性；同時，創福康貼膠原敷料減少了外來過敏物質對患處的刺激。

本研究采用他克莫司軟膏聯合創福康膠原貼輔料治療激素依賴性皮炎的有效率（75%）高于單用他克莫司軟膏（60%），但兩組間比較沒有顯著性差異（P＞0.05），這可能與研究的樣本量不夠大有關。聯合療法比單用他克莫司軟膏的不良反應例數相對更少，這可能和創福康膠原帖輔料的修復作用有一定關系。單用創福康膠原帖輔料組有效率（25%）明顯低于其他兩組，且和其他兩組比較有顯著性差異（P＞0.05）。

盡管他克莫司軟膏對于治療激素依賴性皮炎有其獨特的優勢，但是醫務人員也應該清醒認識到：由于患者長時間使用糖皮質激素，皮膚屏障功能已嚴重受損。初期的治療以控制皮膚炎癥為主，后期則以修復皮膚屏障為重點，最終解除皮膚對激素的依賴性，緩解敏感癥狀。當患者皮膚炎癥被控制、主觀癥得到改善以后，則不應該再以他克莫司軟膏為主導，而是應該注重皮膚的保濕和修復，如采用舒敏之星進行導入、貼創福康膠原帖輔料以及黃光等綜合治療，從而達到“標本兼治”，最終治愈激素依賴性皮炎。