丹參注射液合用黃芪注射液治療冠心病心絞痛的Meta分析

羅智浩 賴鈺 蔣璐 劉云濤 嚴夏 王大偉

摘要 目的：系統評價丹參注射液合用黃芪注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性。方法：計算機檢索PudMed、Cochrane、中國學術期刊數據庫（CSPD）、國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和中文科技期刊數據庫（CCD）數據庫，檢索時間為建庫至2020年3月，收集關于丹參注射液聯合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗，由2位評價員根據疾病的納入和排除標準提取數據，按照Jadad量表進行質量評價，應用RevMan 5.3軟件進行系統評價。結果：最后納入29個RCT，共2 880例患者。Meta分析結果顯示，在總有效率和心電圖改善情況方面，合用2種注射液比單用丹參注射液在治療冠心病心絞痛的效果更佳，差異有統計學意義（OR=4.77，95%CI為3.79～6.00，P<0.000 01;OR=3.96，95%CI為3.14～5.00，P<0.000 01）;在心絞痛的改善情況方面，觀察組的心絞痛發作頻率及連續時間優于對照組;在血液流變學情況方面，部分指標差異有統計學意義;在不良反應方面，差異無統計學意義（OR=1.22，95%CI為0.34～4.35，P=0.76）。結論：本研究結果顯示，冠心病心絞痛在西醫常規治療基礎上，給予丹參聯合黃芪注射液與單用丹參注射液與單純西醫常規治療比較，其臨床療效、心電圖改善情況、心絞痛改善情況及血液流變學改善更加顯著。

關鍵詞 丹參注射液;黃芪注射液;冠心病;心絞痛;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Danshen Injection and Huangshen Injection in the treatment of coronary heart disease with angina pectoris.Methods：Computer searched PudMed，Cochrane，CNKI，Wanfang，VIP and CBM database from the establishment of the library to March 2020 to collect randomized controlled trial of Danshen Injection combined with Huangqin Injection in the treatment of coronary heart disease and angina pectoris.A total of 2 reviewers extracted data according to the inclusion and exclusion criteria of the disease.The quality was evaluated according to the Jadad scale，and the RevMan 5.3 software was used for systematic evaluation.Results：A total of 2880 patients in 29 RCTs were included in the study.Meta-analysis showed that in terms of total effective rate and ECG improvement，the combined use of two injections was better than Danshen Injection alone in the treatment of coronary heart disease angina pectoris，and the difference was statistically significant（OR=4.77，95%CI [ 3.79 to 6.00]，P<0.000 01; OR=3.96，95%CI [3.14 to 5.00]，P<0.000 01）; in terms of the improvement of angina pectoris，the frequency and duration of angina pectoris in the experimental group was superior to that of the control group; In terms of hemorheology，some indicators were statistically different; In terms of adverse reactions，the difference was not statistically significant（OR=1.22，95%CI [0.34 to 4.35]，P=0.76）.Conclusion：In the treatment of coronary heart disease angina pectoris，in the same case of conventional Western medicine treatment，the clinical efficacy，electrocardiogram improvement，angina pectoris improvement and hemorheology improvement of Danshen combined with Huangqi Injection compared with Danshen injection alone were more significant.

Keywords Danshen Injection; Huangqin Injection; Coronary heart disease; Angina pectoris; Meta analysis

中圖分類號：R256.22文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.016

國家心血管病中心最新發布的《中國心血管病報告2018》指出我國心血管患者達2.9億[1]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（Coronary Atherosclerotic Heart Disease，CAHD），簡稱冠心病，致死率逐年上升。其病理過程為冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄，導致心肌細胞缺血缺氧或壞死，損傷基本無法逆轉。冠心病心絞痛是該病中最常見的一種綜合征，由于脂質代謝不正常，血液中的脂質淤積在光滑的動脈內膜上形成一些近似粥樣的白色斑塊樣脂類物質聚集，這些斑塊逐漸增多，造成管腔狹窄，血行受阻，心肌缺血，發生心絞痛[2]。流行病學調查發現，冠心病的死亡率目前占心臟病死亡率的50%～75%，是導致死亡的最主要心血管疾病[3]。在心絞痛患者的冠狀動脈中存在著易損斑塊，為防止斑塊的破損，在治療中秉著擴張冠狀動脈、抑制斑塊的黏聚，并且降低心肌氧耗的原則[4]。

冠心病心絞痛從中醫角度看來屬于“胸痹”的病癥范疇，其主要病機是氣虛血瘀。冠心病心絞痛的主要治則為活血化瘀、益氣養血。中藥丹參與黃芪是益氣活血的常用配伍藥物。中藥丹參有活血化瘀、排膿生肌之功，可去瘀生新，促進人體陰陽平衡，對心肌缺血損傷具有明確的臨床療效;現代藥理研究表明，丹參主要活性成分丹參酮ⅡA對心肌缺血損傷中細胞炎癥反應及凋亡具有抑制作用[5]。黃芪有益氣扶正之功，可補益人體正氣，加強人體陰陽自和，促進陰陽平衡。黃芪可促進T細胞的轉化和干擾素的合成，改善人體的免疫調控、抗菌抗病毒和抑制過敏作用;并可改善微循環、增加心肌收縮力、保護心肌細胞等作用[6]。亦有動物實驗研究提示黃芪與丹參共提物可以調節血脂紊亂，達到防治動脈粥樣硬化[7]。目前，黃芪注射液與丹參注射液用于治療心絞痛療效顯著，但各研究的數量有限，缺乏有說服力的系統評價。本研究運用Meta分析，對已發表的黃芪注射液聯合丹參注射液治療冠心病心絞痛的RCT的有效性和安全性進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（China BioMedicine Literature Database，CBM）及中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）;外文數據庫：PudMed、Cochrane等公開發表的文獻;檢索時間為數據庫建庫至2020年3月;中文為“丹參注射液”“黃芪注射液”“冠心病”“心絞痛”“心痛”，英文為“Astragalus injection”“Salvia Miltiorrhiza injection”“coronary heart disease[mesh]”“angina pectoris[mesh]”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 以冠心病心絞痛為研究對象的臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），中、英文文獻均可。

1.2.2 研究對象 臨床確診的冠心病心絞痛患者。

1.2.3 干預措施 所有分組均給予西醫常規治療，單藥組給予丹參注射液治療，聯合用藥組為丹參注射液聯合黃芪注射液治療。

1.2.4 質量評價標準 通過2名研究員按照檢索要求及納入和排查標準對獲取的文獻進行篩查，納入合格文獻。根據Jadad質量評分要求對納入文獻進行質量評價，分為低質量研究和高質量研究;根據Cochrane偏倚風險評估工具進行評價，分為不明風險、低風險和高風險。

1.3 排除標準 1）動物實驗、綜述、回顧性研究等不屬于隨機對照臨床試驗;2）研究設計存在明顯缺陷或錯誤;3）重復發表、資料不全的文獻;4）使用除丹參注射液及黃芪注射液以外的中醫類藥物。

1.4 診斷標準 1）研究對象為冠心病心絞痛;2）RCT。

1.5 資料提取 基線資料、樣本量、干預措施、治療總有效率、心電圖（ECG）的改善情況、心絞痛發作次數及持續時間、血液流變學情況和不良反應等。

1.6 統計分析 采用RevMan5.3統計軟件進行數據分析，計數資料采用比值比（Odds Ratio，OR），計量資料采用加權均數差（WMD），以95%置信區間（Confidence Interval，CI）作為效應指標。選用I2檢驗納入文獻的異質性，若各研究之間異質性較小（I2≤50%），分析采用固定效應模型;若各研究之間異質性較大（I2>50%），采用隨機效應模型，對納入的文獻進行敏感性分析和亞組分析。若主要指標中納入的文獻數量超過10篇，則采用倒漏斗圖分析評估潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢獲得文獻233篇（CNKI 60篇、CSPD 55篇、CBM 82篇、CCD 36篇），閱讀數據庫中文獻的題目和摘要，進行篩選及剔除，對剩余的49篇（CNKI 38篇、CSPD 38篇、CBM 77篇、CCD 31篇）文獻進行整合，剔除雷同文獻19篇及觀察性研究1篇，最終納入文獻29篇，均為中文文獻。

2.2 納入研究特征 最后納入29篇文獻（2 880例）。納入的文獻Jadad評分結果均為1～3分，總體質量評價較差。納入的全部文獻都提到了隨機分組，1篇報道了隨機數字表法[9]，1篇報道了硬幣法隨機分組[10]，其他文獻未提及具體的隨機方法;2篇報道了采用單盲法隨機分組[8-11]，其余的文獻未提及;所有文獻均未報道隨機分配的隱藏方式;所有文獻均報道脫落數及原因。納入文獻基本特征見表1。

2.3 質量評價 1）隨機方法：29篇報道了“隨機”，使用硬幣法1項，隨機數字表法1項，就診順序4項，余23項研究未提及具體隨機方法，為“不明風險”。2）分配隱藏：所有研究均未提及，均為“不明風險”。3）受試對象盲法及結果評價者盲法：2篇使用了單盲隨機分組，評為“低風險”;余27項研究均未提及，評為“不明風險”。見圖1～2。

2.4 總有效率的Meta分析 28項研究報道了治療后的總有效率[9-13，15-37]，異質性檢驗結果表示各組間無明顯異質性（I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結果顯示：觀察組與對照組比較，治療冠心病心絞痛在總有效率方面效果更佳，差異有統計學意義（OR=4.77，95%CI為3.79～6.00，P<0.000 01）。見圖3。

2.4.2 ECG改善 17篇報道了心電圖治療情況[9，15-16，18-20，22，26-34，36]，異質性檢驗結果表明各分組間無明顯異質性（I2=24%），采用固定效應模型分析。分析結果顯示：針對冠心病心絞痛患者在心電圖改善情況效果方面，觀察組比對照組效果更明顯，差異有統計學意義（OR=3.96，95%CI為3.14～5.00，P<0.000 01）。見圖4。

2.4.3 心絞痛發作次數及持續時間 5項納入文獻報道了心絞痛的發作相關指標[10-11，23-24，30]，干預措施為丹參注射液+黃芪注射液+常規治療對比丹參注射液+常規治療，報告發作頻率和持續時間共2個指標。由于各結局指標異質性較大，結果顯示：觀察組的心絞痛發作頻率及持續時間優于對照組。心絞痛發作頻率：MD-3.28，95%CI為-5.77～-0.79，I2=99%，Z=2.58，P=0.010。心絞痛持續時間：MD=-2.98，95%CI為-4.25～-1.71，I2=95%，Z=4.60，P<0.000 01。見圖5。

2.4.4 血液流變學情況 共納入4篇文獻進行血液流變學情況分析，其中有關低切全血黏度、紅細胞體積的文獻報道各3篇[9，14，29]，高切全血黏度、血漿黏度的文獻報道各4篇[9，14，26，29]，有關血小板聚集的文獻報道1篇[26]，纖維蛋白原的文獻報道2篇[26，29]。由于各結局指標異質性較大，結果顯示：除紅細胞體積及血小板聚集功能2組結果差異無統計學意義。紅細胞體積：MD=-1.20，95%CI為-3.30～-0.91，I2=58%，Z=1.11，P=0.27。血小板聚集功能：MD=-3.09，95%CI為-9.67～-3.49，Z=0.92，P=0.36。其他結局指標示觀察組優于對照組，差異有統計學意義。全血黏度低切：MD=-0.79，95%CI為-1.44～-0.14，I2=78%，Z=2.39，P=0.02。全血黏度高切：MD=-0.74，95%CI為-1.19～-0.28，I2=76%，Z=3.16，P=0.002。血漿黏度：MD=0.06，95%CI為0.12～0.00，I2=78%，Z=2.09，P=0.04。纖維蛋白原：MD=-0.87，95%CI為-0.98～-0.76，I2=0%，Z=15.08，P<0.000 01。見圖6。

2.4.5 不良反應 在29項研究中，有3篇研究報道了用藥后的不良反應，1篇文獻[17]報道了觀察組出現體溫稍高1例，對照組出現皮疹過敏反應2例，但癥狀均較輕，均可自行緩解，未對結果造成影響;其中1篇文獻[9]報道了觀察組出現用藥后有口干現象1例;另1篇文獻[10]報道了患者出現不良反應，但未詳細描述出現何種不良反應，然而對結果未造成影響。異質性檢驗結果表明各組同質性尚可（I2=0%）。采用固定效應模型進行分析，結果顯示2組差異無統計學意義（OR=1.22，95%CI為0.34～4.35，P=0.76），說明黃芪注射液和丹參注射液臨床應用安全。見圖7。

2.5 敏感性分析 基于上述結果，以治療后總有效率及心電圖改善情況為主要療效指標的文獻超過10篇，故對這2項的Meta分析結果進行敏感性分析，結果提示在總有效率及心電圖改善文獻中，剔除隨意1篇文獻對結果都無影響，提示結果穩定。

2.6 發表偏倚評價 結局指標中臨床總有效率、心電圖改善情況文獻數量均超過10篇，故繪制漏斗圖。2幅圖表結果均示散點多集中于中上部，左右對稱存在不完全一致，提示存在一定的發表偏倚。見圖8～9。

3 討論

本研究最終納入29篇文獻，2 880例患者，對丹參注射液聯合黃芪注射液治療效果以及安全性進行Meta分析。分析結果提示，在常規治療的基礎上，聯合使用2種注射液比單純使用一種注射液具有突出優勢，尤其在總有效率、心電圖改善情況、心絞痛癥狀改善情況及血液流變學變化等方面。其次在不良反應上，2組差異無統計學意義。上述結果的敏感性分析提示結果較可靠。

本研究亦有局限性。在方法學質量方面，僅有2項研究使用正確的隨機方法，大部分文獻未提及隨機分組方法，且所有研究均未說明分配隱藏的實施方法，對所有納入文獻的評價均為低質量報道，導致選擇性偏倚風險增高。另外，納入文獻均為陽性結果，可能是陽性結果較利于成果發表，不排除有人為因素對真實治療結果的修正或夸大，導致出現發表性偏倚。

由Meta分析結果可知，丹參注射液聯合黃芪注射液在治療冠心病心絞痛方面的良好療效不可否認，主要凸顯在能使心電圖、心絞痛的發作頻率及發作次數、血液流變學的數據指標改善明顯。但是本研究尚不能得到聯合用藥比單純用藥不良反應更低的結論。鑒于納入文獻質量較低，建議在以后的臨床研究應嚴格按照科研原則設計研究方案，加大對臨床研究方法學的應用以及臨床報告書寫規范性的重視，同時期待多中心聯合的大樣本臨床隨機對照試驗，為丹參注射液與黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床研究提供可靠支持。

參考文獻

[1]馬麗媛，吳亞哲，陳偉偉.《中國心血管病報告2018》要點介紹[J].中華高血壓雜志，2019，27（8）：712-716.

[2]Gaziano TA，Bitton A，Anand S，et al.Growing epidemic of coronary heart disease in low-and middle-income countries[J].Curr Probl Cardiol，2010，35（2）：72-115.

[3]楊琴.80例冠心病患者采用阿托伐他汀聯合曲美他嗪治療的臨床對比研究[J].海峽藥學，2015，27（9）：148-149.

[4]王吉耀，廖二元.內科學[M].北京：人民衛生出版社，2015：296-297.

[5]中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會，《中國循環雜志》編輯委員會.急性心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2001，29（12）：710-725.

[6]虞敏，張光輝.丹參注射液治療冠心病心絞痛的臨床觀察[J].海峽藥學，2012，24（6）：126-127.

[7]Maione F，De Feo V，Caiazzo E，et al.Tanshinone ⅡA，a major component of Salvia milthorriza Bunge，inhibits platelet activation via Erk-2 signaling pathway[J].J Ethnopharmacol，2014，155（2）：1236-1242.

[8]葉婷，劉洪星，高嵩山.中藥注射劑在治療心絞痛中的應用近況[J].醫學綜述，2010，16（7）：1083-1086.

[9]張立新.黃芪注射液與復方丹參注射液聯合治療冠心病心絞痛的臨床觀察[J].浙江臨床醫學，2001，3（6）：404-405.

[10]張進財.丹參黃芪注射液合用治療冠心病心絞痛的療效分析[J].臨床醫藥文獻（連續型電子期刊），2015，（2）：269-270.

[11]張雯霞.丹參聯合黃芪注射液在老年胸痹癥（冠心病）治療中的應用價值分析[J].中醫臨床研究，2017，9（11）：67-69.

[12]朱鳳新.黃芪、丹參注射液聯合治療冠心病36例療效觀察[J].中原醫刊，2004，31（24）：42.

[13]王文玉.黃芪丹參注射液聯合治療冠心病28例療效觀察[J].中國實用鄉村醫生雜志，2004，11（2）：31.

[14]朱耀亮.復方丹參注射液與黃芪注射液聯用治療冠心病心絞痛的臨床療效觀察[J].北方藥學，2012，9（3）：23.

[15]郭秋杰，丁薇，戴麗娜，等.復方丹參與黃芪注射液治療冠心病療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2004，2（2）：69-70.

[16]黃海源，周柳芳，劉燕，等.88例黃芪注射液聯合復方丹參注射液靜脈滴注治療冠心病心絞痛臨床療效觀察[J].右江民族醫學院學報，2014，36（4）：543-544.

[17]葉偉培.復方丹參與黃芪注射液治療冠心病療效觀察[J].現代診斷與治療，2015，26（14）：3164-3165.

[18]付強.復方丹參與黃芪注射液治療冠心病療效觀察[J].現代診斷與治療，2014，25（10）：2201-2202.

[19]吳之娜.冠心病心絞痛患者應用丹參注射液與黃芪注射液聯合治療的療效觀察[J].中國衛生標準管理，2015，6（18）：155-156.

[20]張瑞佳，李勝華.黃芪和復方丹參注射液治療冠心病心絞痛臨床分析[J].山西中醫學院學報，2002，3（2）：32-33.

[21]劉飛.黃芪注射液聯合復方丹參注射液治療冠心病隨機平行對照研究[J].實用中醫內科雜志，2015，29（2）：63-65.

[22]陳守彬，王寧，哈麗努爾.靜脈聯用黃芪和丹參治療冠心病的療效觀察[J].新疆中醫藥，2003，21（5）：20-21.

[23]徐霞.丹參注射液聯合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的療效觀察[J].世界臨床醫學，2015，9（9）：174.

[24]劉勇.丹參注射液聯合黃芪注射液治療冠心病心絞痛療效觀察[J].亞太傳統醫藥，2015，11（21）：111-112.

[25]周松山.丹參注射液聯合黃芪注射液治療冠心病心絞痛臨床療效觀察[J].醫藥前沿，2013，35（1）：219-220.

[26]劉艷艷，耿嘉.復方丹參注射液合黃芪注射液治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛臨床觀察[J].首都醫藥，2005，12（10）：32.

[27]張云明，李忠臣.復方丹參注射液與黃芪注射液聯合治療冠心病心絞痛的療效觀察[J].中國醫藥指南，2005，3（2）：143-144.

[28]李艷榮，王默妍，趙金鳳.黃芪注射液合丹參注射液治療冠心病心絞痛68例[J].中醫藥臨床雜志，2004，16（6）：546-547.

[29]王海山.黃芪注射液合復方丹參注射液靜脈滴注治療冠心病心絞痛45例臨床研究[J].中國醫藥指南，2013，11（34）：494-495.

[30]鄭志英.黃芪注射液合復方丹參注射液靜脈滴注治療冠心病心絞痛的療效觀察[J].中國臨床醫生，2013，41（10）：35-36.

[31]劉建民.黃芪注射液加復方丹參注射液治療冠心病心絞痛臨床觀察[J].中藥藥理與臨床，2001，17（2）：45-46.

[32]康文慧.丹參注射液聯合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的療效觀察[J].家庭心理醫生，2015，12（1）：195.

[33]盧麗芳.復方丹參與黃芪注射液聯合治療冠心病療效觀察[J].中國實用醫學研究雜志，2004，3（2）：130.

[34]丁遠華，朱秀萍.黃芪注射液聯合復方丹參注射液治療心絞痛型冠心病60例臨床療效觀察[J].中華現代內科學雜志，2005，2（7）：646-647.

[35]于占波.丹參注射液聯合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效[J].世界最新醫學信息文摘（連續型電子期刊），2016，16（33）：140-140.

[36]李愛華，李典鴻.復方丹參注射液與黃芪注射液合用治療冠心病心絞痛40例療效觀察[J].中藥材，2001，24（8）：618.

[37]王如升.黃芪，丹參注射液合用治療冠心病心絞痛的臨床療效分析[J].中醫臨床研究，2011，3（2）：38-38，40.

[38]黃藝.冠心病心絞痛證候要素提取及應證組合研究[D].沈陽：遼寧中醫藥大學，2011.

（2019-06-14收稿 責任編輯：楊燕）