貝伐單抗治療非小細胞肺癌的高血壓風險：一項系統評價

劉早陽 羅強 楊懿 任福強 汪漢

(1.西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院心胸外科，四川 成都 610031； 2.西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院心內科，四川 成都 610031)

貝伐單抗是一種針對血管內皮生長因子的重組人源化單克隆抗體，已在美國被批準作為結直腸癌的一線和二線治療以及晚期非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的一線治療[1]。在結直腸癌中，大量研究顯示貝伐單抗導致的高血壓的發生風險明顯增加，且高血壓的發生與結直腸癌預后明顯相關[2]。一項歐洲的Ⅲ期隨機對照研究納入1 043例晚期或復發的NSCLC患者，研究結果顯示：與單獨使用順鉑/吉西他濱相比，不同劑量貝伐單抗的中位無進展生存期顯著延長，在這項研究中，分別有10%、23%和31%的患者接受單純化療、化療加小劑量貝伐單抗和化療加大劑量貝伐單抗治療，結果顯示高血壓的發生率分別為10%、23%和31%[1]。其他的一些研究也顯示了類似的結果[3]。然而，目前尚不清楚貝伐單抗治療NSCLC患者高血壓的總體風險，現進行這項系統評價以評估貝伐單抗治療NSCLC患者的高血壓總體風險。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

檢索Embase、PubMed和Cochrane等相關電子數據庫的所有相關英文文獻，檢索日期為從建庫至2021年8月1日，并對所有入選研究的參考文獻進行了檢查。檢索詞如下：“non-small-cell lung cancer”“carcinoma，non-small-cell lung”“bevacizumab”“randomized controlled trials”“clinical trials”“controlled clinical trials”“clinical trial as topic”和“randomized controlled trial as topic”。

1.2 文獻篩選

納入標準：(1)NSCLC患者；(2)比較貝伐單抗與對照組的前瞻性隨機對照試驗；(3)有關高血壓的可用數據。

1.3 數據提取和質量評估

首先，納入標準被獨立應用于所有已確定的研究，所有已確定引文的標題和摘要也被獨立提取。在回顧總結后，不同的研究者對數據進行比較，以確保數據的完整性和可靠性。如果存在差異，則進行商討以達成統一意見。

使用Jadad量表評價標準對納入的研究進行質量評價，滿分為5分，其中分值越高則證明納入文獻質量越高。數據提取的內容包括第一作者姓名、發表年份、無進展生存期均值、總生存期均值、貝伐單抗組和對照組的患者數量以及不良結局。

1.4 統計學分析

Stata16.0軟件生成森林圖和漏斗圖，同時對納入的文獻進行薈萃分析。采用隨機效應模型或固定效應模型計算貝伐單抗治療NSCLC患者的高血壓總體風險。通過I2進行異質性評價，當I2為0%～40%時排除異質性，30%～60%為中度異質性，50%～90%為亞異質性，75%～100%為異質性。若I2>50%，則采取隨機效應模型，反之則采取固定效應模型，最后，使用漏斗圖和Egger’s檢驗評估發表偏倚。P<0.05提示具有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索及納入研究的描述

初步檢索文獻28 883篇，根據納入和排除標準進行篩選后，最終納入文獻13篇[4-16](見圖1)。共有4 116例受試對象，其中試驗組1 936例，對照組2 280例，納入的一般信息見表1。

圖1 檢索圖

2.2 文獻質量評價

納入的13篇文獻質量均較高，有2篇文獻的Jadad評分為5分，另2項研究的Jadad評分為4分，有5項研究的Jadad評分為3分。

2.3 高血壓和3級以上高血壓的發生率

共有8篇文獻記錄了使用貝伐單抗治療NSCLC患者發生高血壓的人數(n=1 225)，并對高血壓的發病率進行了分析(3%～48%)，發現來自日本的晚期非鱗狀細胞癌患者的發病率最高(48%)，采用隨機效應模型(I2=92.6%，P<0.001)，計算出高血壓的發病率為17%(95%CI8%～24%)，見圖2。

對納入的9篇文獻進行3級以上高血壓的發病率分析(3%～40%)，發現美國的表皮生長因子受體突變NSCLC患者3級以上高血壓發病率最高,為40%。采用隨機效應模型，發現3級以上高血壓總發病率為8%(95%CI5%～11%)，見圖3。

2.4 高血壓患者的相對危險度

有7篇文獻比較了使用或未使用貝伐單抗治療NSCLC患者高血壓的發生例數，其中試驗組1 225例，對照組1 887例。與未使用貝伐單抗患者相比，使用貝伐單抗患者高血壓的發生風險增加[OR=2.05(95%CI1.37～2.72)，I2=0，P<0.001]，見圖4。

表1 研究的的一般特征

圖2 高血壓患者的發病率

圖3 3級以上高血壓患者的發病率

圖4 高血壓患者的相對危險度

2.5 3級以上高血壓患者的相對危險度

共納入10篇文獻，其中試驗組1 954例，對照組2 280例。與對照組相比，使用貝伐單抗治療NSCLC患者3級以上高血壓的發生風險明顯增加[OR=1.40(95%CI1.02～1.78)，I2=0，P<0.001]，見圖5。

2.6 發表偏倚

對9個研究繪制漏斗圖，以調查潛在的發表偏倚。該圖表研究分布不對稱，不存在發表偏倚。同時，采用Egger’s檢驗對納入研究進行發表偏倚評估，未發現3級以上高血壓的OR值存在明顯的發表偏差(P=0.982 1)，見圖6。

3 討論

在臨床上，貝伐單抗被廣泛用于實體惡性腫瘤及其轉移瘤的治療，是一線治療藥物。貝伐單抗是一種針對血管內皮生長因子的重組人源化單克隆抗體，抗血管內皮生長因子治療有一定的副作用，其中較為明顯的一個副作用就是高血壓，在使用貝伐單抗治療不同類型的惡性腫瘤患者中，普遍存在高血壓[1-2]。部分研究顯示雖然貝伐單抗誘發高血壓的發病率和確切的發病機制還需更多的證據來闡明，但其誘發高血壓是肯定的，無血壓升高提示貝伐單抗治療無反應，并可能導致治療策略的迅速改變。此外，對個別患者進行貝伐單抗劑量滴定直到血壓升高，可能會導致更好的抗腫瘤效果。本研究初步解決了一個問題：貝伐單抗治療NSCLC患者發生高血壓的風險顯著增加，即：NSCLC患者中，接受貝伐單抗的患者高血壓和3級以上高血壓發病率分別為17%和8%；其次，接受貝伐單抗的患者高血壓和3級以上高血壓的風險增加。

本研究表明，接受貝伐單抗治療的NSCLC患者高血壓和3級以上高血壓發病率分別為17%和8%。其高血壓和3級以上高血壓的風險增加(OR值分別為2.05和1.40)。根據國內外其他研究[3]的報道：接受血管生成抑制劑治療的晚期NSCLC患者發生高血壓的OR值為8.07，發生3級以上高血壓的OR值為5.93。這與筆者的研究結果有所不同，原因可能在于筆者的研究納入了更多的臨床試驗，此外，納入人群的不同也可能導致這個結果。但不管怎樣，貝伐單抗治療與高血壓風險密切相關。在貝伐單抗治療期間，持續監測和有效的高血壓管理是很重要的。臨床醫生應意識到，任何接受貝伐單抗治療的患者都有可能患上高血壓，特別是那些高危患者。貝伐單抗引起的高血壓可能基于一種未知的高血壓發病機制。根據現有研究，其機制主要有三種學說：一氧化氮學說、腎損害學說以及先兆子癇樣學說[1]。在這些發病機制中，貝伐單抗抑制內皮細胞產生一氧化氮，進一步抑制血管內皮細胞中血管內皮因子通路，最終導致血栓性微血管病變，內皮細胞增生和毛細血管狹窄可能是關鍵環節。

圖5 3級以上高血壓患者的相對危險度

筆者的研究有一定的適用性，原因在于筆者納入的研究存在不同的異質性，例如不同的機構、貝伐單抗的劑量和給藥時間以及研究的時間。此外，隔鹽灸治療的設計也有所不同。但無論如何，本研究表明，貝伐單抗治療NSCLC患者與患高血壓的風險顯著正相關。早期監測和有效治療高血壓可能是安全使用該藥的關鍵點。

圖6 3級以上高血壓患者漏斗圖