兒童對(duì)比劑腎病的研究進(jìn)展

李祎 劉德敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展、放射診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及介入治療的不斷深入，對(duì)比劑的使用也越來(lái)越廣泛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在藥物性急性腎功能損傷中，對(duì)比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)僅次于氨基糖苷類抗生素，居第2位，同時(shí)CIN增加患者病殘率、死亡率、住院時(shí)間以及與遠(yuǎn)期腎功能不全密切相關(guān)。心臟導(dǎo)管介入手術(shù)在先天性心臟病患兒的診斷及治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，現(xiàn)就相關(guān)文獻(xiàn)資料綜述如下。

1 背景及流行病學(xué)

對(duì)比劑是醫(yī)源性急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的重要原因，在兒科研究中，由腎毒性藥物造成的AKI約占17%，其中一半由心血管造影所致[1]。目前關(guān)于兒童應(yīng)用對(duì)比劑后發(fā)生AKI的結(jié)果差異較大。Tkaczyk等對(duì)50例先天性心臟病患兒的研究結(jié)果顯示：按RIFLE分期估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降>25%為診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，24 h后CIN的發(fā)生率為32%，在48 h后發(fā)生率為16%[3]。而應(yīng)用同樣的標(biāo)準(zhǔn)，Spasojevi-Dimitrijeva等[4]報(bào)道在接受血管造影檢查的兒童中CIN發(fā)生率為3.9%。按照KDIGO標(biāo)準(zhǔn)[5]，即48 h內(nèi)血清肌酐升高≥26.52 μmol/L或超過(guò)基線水平50%，彭羽等[6]研究了接受先天性心臟病介入封堵術(shù)的患兒AKI發(fā)生率為12.5%。McDonald等[7]發(fā)現(xiàn)在1 773例接受強(qiáng)化CT檢查的患兒中，CIN的發(fā)生率為3.3%。Nishida等[8]研究了33例接受心導(dǎo)管造影的先天性心臟病患兒，在應(yīng)用對(duì)比劑后24 h未出現(xiàn)明顯的腎功能惡化(定義為血肌酐水平在造影后7 d內(nèi)超過(guò)基線水平50%)。發(fā)生率如此巨大的差異可能與樣本量差異較大相關(guān)；除此之外，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同及入選人群差異可能也是造成發(fā)生率不同的一個(gè)重要原因。大多數(shù)研究顯示兒童CIN的發(fā)生率相對(duì)較高，所以有必要在應(yīng)用對(duì)比劑前評(píng)估患兒發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

在成人中，CIN是指血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑后72 h內(nèi)發(fā)生的AKI，并排除其他病因引起的腎損傷，一般量化的標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐升高絕對(duì)值44.2～88.4 μmol/L或較基礎(chǔ)值升高25%～50%[9]。急性透析質(zhì)量促進(jìn)委員會(huì)(ADQI)在2002年提出了AKI的概念，同時(shí)制定了腎臟疾病危險(xiǎn)-損傷-衰竭-功能喪失-終末期腎病(RIFLE)分期診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒童腎功能發(fā)育不完全，新生兒腎功能為成人的1/4，2歲兒童腎功能才達(dá)到成人水平，兒童尿量也因年齡、個(gè)體差異等因素影響而差異較大，故上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于兒童AKI的評(píng)估存在一定局限性。2007年國(guó)際兒科腎臟病專家提出兒童RIFLE分期標(biāo)準(zhǔn)(pRIFLE)[2]，該標(biāo)準(zhǔn)充分考慮到兒童的身體質(zhì)量指數(shù)存在較大的變異性，消除了因兒童不同年齡、身高所致肌酐水平差異帶來(lái)的影響，增加了合理性，可能更適合于兒童AKI的診斷[10](表1)。在比較pRIFLE、AKI網(wǎng)絡(luò)(AKIN)和改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)三種定義診斷住院兒童AKI之間的差別時(shí)，發(fā)現(xiàn)pRIFLE能鑒別出更多的輕度AKI病例[11]。

表1 兒童腎臟疾病危險(xiǎn)、損傷-衰竭-功能喪失-終末期腎病(pRIFLE)分期標(biāo)準(zhǔn)(2007年)

3 新型生物學(xué)指標(biāo)

AKI的診斷主要依據(jù)血肌酐、血尿素氮或尿量的改變，然而這些指標(biāo)影響因素眾多，而且只有腎功能明顯受損時(shí)才有可能檢測(cè)出變化，不能同步和真實(shí)地反映腎臟損害，因此并不適用于CIN的早期預(yù)判。此外，血清肌酐水平無(wú)法檢測(cè)到少量的腎單位損傷和丟失，特別是在腎功能正常和腎儲(chǔ)備高的兒童患者中[7]。隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)檢測(cè)手段的提高，越來(lái)越多AKI的新生物學(xué)標(biāo)志物走進(jìn)人們的視野，但研究多限于成年人群，因此尋找適用于兒童AKI的新型標(biāo)志物成為該領(lǐng)域的新話題。以下主要對(duì)對(duì)比劑所致兒童CIN相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物研究進(jìn)行闡述，以期為兒童CIN的臨床診斷提供更多有早期預(yù)測(cè)及診斷價(jià)值的信息。

3.1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白

在生理狀態(tài)下，腎組織的中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)一般呈低水平表達(dá)。當(dāng)近端腎小管細(xì)胞受到損害時(shí)，NGAL開始迅速大量表達(dá)，使血液和尿液中NGAL濃度均迅速增加。NGAL在成人研究中已成為用于AKI早期診斷的生物標(biāo)志物[12-13]。Benzer等[14]對(duì)91例進(jìn)行心血管造影的患兒和50例健康兒童分析顯示尿NGAL平均值及峰值與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)，NGAL越高，AKI越嚴(yán)重。一項(xiàng)對(duì)心臟外科術(shù)后發(fā)生腎損傷的薈萃分析證實(shí)NGAL預(yù)測(cè)新生兒或兒童AKI的價(jià)值明顯高于成人，且尿NGAL的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于血NGAL。原因可能是由于入組患兒腎功能已達(dá)到成人水平，且較少合并慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等并發(fā)癥[12]。以上研究均提示在兒童CIN的診斷中，NGAL同樣是一項(xiàng)非常有前景的預(yù)測(cè)因子。

3.2 白介素-18

白介素-18(interleukin-18，IL-18)是一種單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的促炎因子，能誘導(dǎo)近端腎小管的表達(dá)，還可裂解而進(jìn)入尿液中，其可能的機(jī)制是當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受到刺激后，生物合成無(wú)活性的IL-18，然后被轉(zhuǎn)換酶激活后轉(zhuǎn)化成為有活性并成熟的IL-18，釋放到尿液中，激活更多的細(xì)胞因子進(jìn)一步參與腎損傷的過(guò)程。在成人研究中，尿IL-18被認(rèn)為是一種腎臟特異性分子[15]。一項(xiàng)兒童心外科術(shù)后AKI生物標(biāo)志物研究中發(fā)現(xiàn)在患有AKI進(jìn)展的患者中，包括尿液IL-18在內(nèi)的多種生物標(biāo)志物升高，但I(xiàn)L-18預(yù)測(cè)AKI的強(qiáng)度僅為中等強(qiáng)度[曲線下面積(AUC)為0.69][16]。所以IL-18作為兒童CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

3.3 腎損傷分子-1

腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)是位于腎近曲小管上皮細(xì)胞膜的一種跨膜糖蛋白，正常情況下KIM-1在腎組織的表達(dá)量很少，幾乎不能被檢測(cè)出[17]；但在AKI的動(dòng)物模型中，早期即可檢測(cè)到其表達(dá)明顯增加。在成人研究中，它是CIN發(fā)生的預(yù)測(cè)因素[15，18]。在兒童研究中，對(duì)比劑暴露24 h后尿KIM-1是CIN的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[4]，但一項(xiàng)分析了13篇文獻(xiàn)的薈萃分析，證實(shí)了KIM-1在兒童人群中的預(yù)測(cè)作用，認(rèn)為KIM-1預(yù)測(cè)CIN的發(fā)生具有中等強(qiáng)度[19]。該研究認(rèn)為尿KIM-1在預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的準(zhǔn)確率最多為中等(AUC為0.69)，且KIM-1預(yù)測(cè)兒童AKI的敏感性為40%～73.1%，特異性為86%～96.5%，所以尿KIM-1是否能預(yù)測(cè)兒童CIN的發(fā)生還有待進(jìn)一步研究。

3.4 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)為近端小管上皮細(xì)胞表達(dá)，相對(duì)分子質(zhì)量1.4×104的肝型蛋白脂肪酸結(jié)合蛋白，是一種腎臟保護(hù)蛋白，其有助于運(yùn)輸和促進(jìn)尿過(guò)濾長(zhǎng)鏈游離脂肪酸。L-FABP和過(guò)氧化脂質(zhì)結(jié)合，促進(jìn)脂質(zhì)從細(xì)胞質(zhì)向腎小管內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞免受活性氧的損害。由于對(duì)比劑對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，如腎小管間質(zhì)壓力的增加及髓質(zhì)循環(huán)血量的減少等引起的黏度增加導(dǎo)致髓質(zhì)缺氧和活性氧的生成，從而引起近端小管分泌L-FABP[20]。在發(fā)生CIN的成人病例中，可發(fā)現(xiàn)其在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后4 h分泌顯著增加，是預(yù)測(cè)CIN的良好指標(biāo)[13]。Nishida等[8]研究發(fā)現(xiàn)先天性心臟病患兒在接受對(duì)比劑后尿L-FABP水平升高，但血肌酐水平未見明顯異常，這意味著L-FABP可用于發(fā)現(xiàn)應(yīng)用非離子型低滲對(duì)比劑后早期腎功能損傷。這可能與L-FABP在調(diào)節(jié)損傷后小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)中的作用相關(guān)[16]。

3.5 胱抑素C

胱抑素C(cystatin C，CysC)能在所有的有核細(xì)胞內(nèi)以恒定的速度持續(xù)性地進(jìn)行轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，無(wú)組織特異性，且不會(huì)受到患者年齡、性別、肌肉質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況等因素的影響，可直接反映出人體腎臟的功能。CysC的半衰期是肌酐的1/3，因此它更容易受到急性腎功能變化的影響[14]。成人對(duì)比劑暴露后24 h測(cè)定CysC有助于發(fā)現(xiàn)早期腎損傷，然而更早的CysC監(jiān)測(cè)效果相對(duì)較差[21]。在兒童研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用對(duì)比劑12～24 h后CysC也明顯升高[14]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)在兒童心外科手術(shù)后CysC升高[18]。Zappitelli等[22]發(fā)現(xiàn)CysC升高與肌酐相比更能預(yù)測(cè)兒童外科手術(shù)相關(guān)的AKI，而且CysC的升高可能更具體地反映了真正的和更嚴(yán)重的急性腎小管損傷的存在。

3.6 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶

N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D-glucosaminidase，NAG)是一種細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶，以腎近曲小管含量最高。由于NAG的尿排泄率不受其血漿濃度的影響，因此尿NAG/肌酐比值升高代表腎近端小管的損傷。腎損傷時(shí)NAG分泌增加，由于NAG不經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，因此不需像肌酐和CysC等依賴降低腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)提示AKI。早在1969年就有人研究NAG和成人腎損傷之間的關(guān)系，目前認(rèn)為測(cè)定NAG對(duì)AKI仍有診斷意義[14]。對(duì)兒童的研究發(fā)現(xiàn)先天性心臟病患兒心血管造影后24 h NAG明顯升高，而且持續(xù)到第7天仍有意義[8]。可見NAG在兒童CIN方面具有良好的預(yù)測(cè)性。

目前還未廣泛應(yīng)用新的生物標(biāo)志物或聯(lián)合檢查多種生物標(biāo)志物來(lái)早期監(jiān)測(cè)兒童CIN，而且這些標(biāo)志物均未得到FDA批準(zhǔn)[17]。由于這些生物標(biāo)志物變化可能發(fā)生在AKI后的不同時(shí)間段，使用多種生物標(biāo)志物提高診斷價(jià)值可能對(duì)AKI的早期診斷更有幫助。

4 危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施

4.1 兒童CIN的危險(xiǎn)因素

兒童CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素可能包括：年齡[1]、是否合并紫紺[3]、心功能情況[23]、術(shù)前腎功能[24-25]、對(duì)比劑滲透性及用量[25]等。

4.1.1 年齡

兒童(尤其是2歲以下的兒童)腎功能尚在發(fā)育階段，所以年齡可能是CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。Agarwal等[26]研究了100例行強(qiáng)化CT檢查的患兒，發(fā)現(xiàn)2歲以下的兒童是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。McGregor等[1]納入了2 374例患者，其中發(fā)生AKI比未發(fā)生AKI的患者年齡更小(中位年齡：5.3歲vs 10.5歲，P<0.001)；在發(fā)生AKI的患兒中，2期及3期的患者更年輕(1期的中位年齡：6.4歲；2期：4.1歲；3期：4.2歲；P<0.001)。在行強(qiáng)化CT的兒童人群中，上述年齡差異也存在[7]。在腎功能成熟的兒童中，年齡差異與術(shù)前腎功能差異同時(shí)存在，這些參數(shù)可能是慢性疾病、早產(chǎn)和/或營(yíng)養(yǎng)不良的平行替代指標(biāo)。

4.1.2 紫紺

從理論上講，與非紫紺型先天性心臟病患兒相比，紫紺型先天性心臟病患兒AKI的發(fā)生率高。青紫型先天性心臟病患者由于慢性缺氧更易受到有毒物質(zhì)的影響，進(jìn)而在造影劑暴露早期出現(xiàn)腎功能損傷[3]。也有研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，Nishida等[8]研究了33例先天性心臟病的患兒，雖然結(jié)果無(wú)發(fā)生CIN的患兒，但26例(78.8%)紫紺型先心病患兒造影后L-FABP及β2微球蛋白升高的比率更高。但在有些研究中紫紺型先天性心臟病并不是AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素[23]，所以紫紺是否能預(yù)測(cè)CIN的發(fā)生還有待進(jìn)一步的研究。

4.1.3 心臟功能

有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前合并心力衰竭是發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素之一，這是因?yàn)樾墓δ苁軗p可致腎前性腎功能不全。有研究證實(shí)低心輸出量是發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素之一[23]。Gilligan等[27]按照術(shù)前eGFR進(jìn)行1∶1傾向評(píng)分匹配后發(fā)現(xiàn)術(shù)前患有心力衰竭的患兒在做完強(qiáng)化CT后發(fā)生CIN并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；也有研究發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果認(rèn)為術(shù)前是否合并心力衰竭與CIN的發(fā)生并無(wú)明確關(guān)系[25]。這可能與上述研究所涉及的合并心力衰竭的患兒數(shù)量較少相關(guān)，所以心臟功能衰竭是否為CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.1.4 術(shù)前腎功能

McGregor等[1]認(rèn)為發(fā)生AKI的患者術(shù)前血肌酐水平更低，但血肌酐的變化值與CIN的發(fā)生關(guān)系很小，即使有的話，升高或降低的幅度也很小。基線血清肌酐測(cè)量值較低可能是由于該組患者年齡較小，且較低的肌酐基線也更易達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)所要求的增加50%，波動(dòng)的肌酐測(cè)量值可能仍在患者的正常參考范圍內(nèi)。另外一項(xiàng)應(yīng)用傾向評(píng)分匹配的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)時(shí)，行強(qiáng)化CT后患兒AKI的發(fā)生率較低，該研究認(rèn)為AKI的發(fā)生與基線eGFR較低相關(guān)[24，27]。以上研究從兩個(gè)維度證明術(shù)前腎功能是CIN的影響因素。

4.1.5 對(duì)比劑用量及滲透性

對(duì)比劑的用量也是發(fā)生CIN的影響因素。Bianchi等[23]研究發(fā)現(xiàn)在未發(fā)生AKI的患兒中對(duì)比劑用量無(wú)明顯差異，但在發(fā)生AKI的患兒中，更高劑量的對(duì)比劑是AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，血管造影術(shù)中碘的用量每增加1 g/kg，CIN發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加16%。有研究認(rèn)為非離子、低滲對(duì)比劑的毒性作用是最小的，特別是在有腎臟損傷的患者中[25]。所以對(duì)比劑的用量及滲透性均是發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。

4.2 兒童CIN的預(yù)防措施

為了減少CIN的發(fā)生，適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施是必要的。第22屆ADQI報(bào)告共識(shí)聲明強(qiáng)調(diào)在暴露于AKI危險(xiǎn)因素后遵循“4M”原則：(1)藥物調(diào)整(Medication adjustment)；(2)減少暴露(Minimize exposures)；(3)通知護(hù)理團(tuán)隊(duì)和患者(Message care team and patient)；(4)監(jiān)測(cè)(Monitor)[28]。目前成人研究中認(rèn)為N-乙酰半胱氨酸和他汀類藥物等[20]有助于預(yù)防CIN的發(fā)生；CIN預(yù)防策略在兒科研究中尚未得到充分研究，目前對(duì)于高危患者預(yù)防性干預(yù)的普遍共識(shí)是用等滲鹽水進(jìn)行血管內(nèi)容積擴(kuò)張，碳酸氫鈉及N-乙酰半胱氨酸都無(wú)足夠的證據(jù)[4]。水化主要是通過(guò)稀釋降低到達(dá)腎小管的對(duì)比劑濃度來(lái)預(yù)防急性腎缺血再灌注。理論上盡可能少地應(yīng)用對(duì)比劑可減少對(duì)腎臟的損傷。有研究認(rèn)為對(duì)比劑暴露后6 h內(nèi)良好的排尿量與AKI降低相關(guān)，因?yàn)樗赡芙档托」軆?nèi)對(duì)比劑的濃度，加快對(duì)比劑的排泄[12]。有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可降低兒童CIN的發(fā)生率，這可能是因?yàn)橛颐劳羞涠稍黾勇樽砩疃冗M(jìn)而對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[29]。除此之外，由于兒童年齡較小，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)父母以獲得兒童是否有可能存在因暴露于對(duì)比劑而增加AKI風(fēng)險(xiǎn)的腎功能損傷[12]。隨著技術(shù)的發(fā)展，早期識(shí)別AKI、給予對(duì)癥處理和降低操作過(guò)程中對(duì)比劑的接觸劑量，以及期待更多的有益技術(shù)方法使更多患兒從心導(dǎo)管介入技術(shù)中獲益。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上，兒童CIN的發(fā)生率變異性大，可能與某些因素相關(guān)，如年齡、對(duì)比劑類型及用量等，為了更好地早期識(shí)別并診斷該疾病的發(fā)生，在測(cè)定肌酐和尿素氮等常規(guī)腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，監(jiān)測(cè)新型生物學(xué)標(biāo)志物可能更有幫助，從而采取一定的治療措施來(lái)預(yù)防CIN的發(fā)生，提高手術(shù)后存活率，改善患兒的生存質(zhì)量。