對比二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈或沙格列汀治療2型糖尿病的療效及對內(nèi)臟脂肪、脂代謝的影響

許素云，楊秀梅，黃小麗

惠州市第六人民醫(yī)院，廣東 惠州 516211

2型糖尿病是我國常見的內(nèi)分泌代謝疾病，可同時合并高血壓、肥胖、血脂代謝紊亂等。近年來，肥胖、尤其是腹型肥胖與2型糖尿病的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注，內(nèi)臟脂肪堆積是腹型肥胖的特征之一，內(nèi)臟脂肪的增多會影響脂代謝、引起胰島素抵抗，同時也增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。因此，減輕體質(zhì)量、減少內(nèi)臟脂肪在2型糖尿病的治療中起到重要作用[1-2]。二甲雙胍是臨床上治療2型糖尿病的一線首選藥物，但隨著糖尿病病情的發(fā)展、二甲雙胍單藥治療無法得到滿意的降糖效果，需要考慮聯(lián)合其他口服降糖藥來進(jìn)行治療。目前臨床上用二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用的二線藥物包括磺脲類藥物、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等，其中DPP-4抑制劑類的藥物沙格列汀因1次/d、服藥方便以及低血糖風(fēng)險低、降低餐后血糖效果好，在臨床中被廣泛使用[3]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑是一種新型降糖藥物，通過阻斷腎臟近曲小管的SGLT-2來減少葡萄糖的重吸收、增加葡萄糖的排泄，進(jìn)而起到降糖、減重作用。達(dá)格列凈屬于SGLT-2抑制劑，有研究報道達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療不僅能降糖、減重，還會降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，使心血管獲益[4-5]。但國內(nèi)關(guān)于達(dá)格列凈對2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪及脂代謝的影響缺乏報道。為此，該研究選擇2017年3月—2019年3月該院收治的90例二甲雙胍單藥治療后血糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，分析二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈或沙格列汀治療2型糖尿病的療效及對內(nèi)臟脂肪、脂代謝的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的二甲雙胍單藥治療后血糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為2型糖尿病；②接受二甲雙胍單藥治療3個月以上，日劑量≥1 000 mg；③糖化血紅蛋白≥8.0%；④體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在達(dá)格列凈及沙格列汀禁忌證；②合并肝腎功能異常。共入組90例患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組中男28例，女17例；年齡39～61歲，平均（48.59±8.31）歲；平均BMI（25.12±6.51）kg/m2；對照組中男25例，女20例；年齡37～60歲，平均（49.32±9.19）歲；平均BMI（25.35±6.88）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入組后的降脂、降壓、抗血小板等治療同前。觀察組在原有二甲雙胍（國藥準(zhǔn)字H33020526，0.25 g×100片）治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈 （國藥準(zhǔn)字J20170040，10 mg×14片）口服治療，10 mg，1次/d；對照組在原有二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用沙格列汀（國藥準(zhǔn)字J20110029，5 mg×14片）口服治療，5 mg，1次/d，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 實驗室指標(biāo)的測定 治療前及治療后6個月，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FIns）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）的含量，根據(jù)公式[FPG×FIns/22.5]計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.3.2 內(nèi)臟脂肪的測定 治療前及治療后6個月，進(jìn)行內(nèi)臟脂肪的測定。采用彩色多普勒超聲診斷儀對心臟進(jìn)行檢查，分別在胸骨旁長軸、大血管短軸、心尖四腔切面獲得超聲圖像，測量右心室前壁、右心室游離壁及心尖部的心外膜脂肪組織（EAT）厚度，計算平均值；而后采用彩色多普勒超聲診斷儀對肝腎進(jìn)行檢查，獲得圖像后計算肝腎回聲比率（a）以及肝衰減率（b），根據(jù)公式（62.592×a+168.076×b-27.863）計算肝臟脂肪含量（LFC）。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療6個月過程中發(fā)生泌尿系感染及低血糖的情況，泌尿系感染以病原學(xué)檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，低血糖以指尖血檢測到隨機(jī)血糖低于3.9 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制效果比較

治療前，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平與治療前比較均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且兩組間FPG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較

表1 兩組患者治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較

注：與治療前比較，*P＜0.05

?

2.2 兩組患者胰島功能比較

治療前，兩組患者FIns、HOMA-IR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月，觀察組患者FIns、HOMA-IR的水平與治療前比較均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組患者FIns、HOMA-IR的水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后FIns、HOMA-IR比較

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 時間 FIns(U/mL) HOMA-IR觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后8.95±1.32（6.03±0.98）*#8.79±1.77 8.51±1.62 3.35±0.86（2.41±0.52）*#3.40±0.89 3.27±0.83

2.3 兩組患者肝腎功能比較

治療前及治療后6個月，兩組患者組內(nèi)ALT、AST、Cr、BUN的水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間ALT、AST、Cr、BUN的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后ALT、AST、Cr、BUN比較

表3 兩組患者治療前后ALT、AST、Cr、BUN比較

組別時間ALT(U/L)AST(U/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L)觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后24.41±4.62 22.91±6.58 25.12±7.52 23.94±8.13 19.92±6.58 22.19±7.59 20.28±8.03 19.49±5.58 69.39±11.39 65.96±13.81 67.62±10.92 61.38±14.57 5.48±1.13 6.09±1.32 5.75±1.09 5.34±1.28

2.4 兩組患者內(nèi)臟脂肪比較

治療前，兩組患者EAT、LFC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月，觀察組患者EAT、LFC與治療前比較均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組患者EAT、LFC與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組間治療前后EAT、LFC比較

表4 兩組間治療前后EAT、LFC比較

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 時間 EAT(cm) LFC(%)觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后1.83±0.29（1.52±0.20）*#1.81±0.31 1.77±0.27 18.93±3.23（13.74±2.41）*#18.41±2.94 16.96±3.19

2.5 兩組患者脂代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C的含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月，觀察組患者TC、LDL-C的含量與治療前比較均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TG、HDL-C的含量與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），對照組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C的含量與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C比較[（）,mmol/L]

表5 兩組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C比較[（）,mmol/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

?

3 討論

肥胖、腹型肥胖患者是發(fā)生2型糖尿病的高危人群，我國2型糖尿病人群超重或腹型肥胖的占比超過50%。腹型肥胖不僅通過影響胰島素敏感性來造成糖代謝紊亂，還與脂代謝紊亂、心血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加等密切相關(guān)[6-7]。因此，減重是治療2型糖尿病的重要環(huán)節(jié)。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線首選藥物，在二甲雙胍單藥治療無法使患者血糖控制達(dá)標(biāo)時，需要啟動二線治療，聯(lián)合使用磺脲類藥物、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑等口服降糖藥物。在臨床實踐中，磺脲類藥物存在低血糖風(fēng)險高、增加體質(zhì)量等不足之處，α-糖苷酶抑制劑需要隨餐服用、不良反應(yīng)多、依從性差，DPP-4抑制劑的每日一次的服用方式方便、低血糖風(fēng)險較低，在近些年被越來越多與二甲雙胍聯(lián)合用于2型糖尿病的治療，但DPP-4抑制劑在減重方面并未展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[8-12]。

達(dá)格列凈用于2型糖尿病治療的減重作用已經(jīng)被多項研究證實，肥胖或超重在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中可以加重胰島素抵抗，脂肪組織分泌的促炎因子、脂肪因子等能夠拮抗胰島素的生物學(xué)活性，進(jìn)而引起胰島素抵抗的發(fā)生及胰島素代償性分泌增多[13-19]。達(dá)格列凈的減重效果已經(jīng)被證實，但該藥物對胰島素抵抗的改善作用尚未明確。該研究的分析證實，觀察組患者治療后的FIns以及HOMA-IR均明顯降低，而對照組患者治療后的FIns以及HOMA-IR均無明顯變化，說明達(dá)格列凈對2型糖尿病患者的胰島素抵抗及代償性的高胰島素血癥均具有顯著改善作用，這可能與達(dá)格列凈的減重作用有關(guān)、但具體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。

2型糖尿病患者的肥胖或超重以腹型肥胖為特征，具體表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪的大量堆積。多項基礎(chǔ)研究證實，內(nèi)臟脂肪的內(nèi)分泌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過皮下脂肪，能夠分泌大量的細(xì)胞因子、游離脂肪酸等，不僅影響胰島素敏感性，也會造成脂代謝紊亂。該研究在其他研究報道的達(dá)格列凈減重作用的基礎(chǔ)上，對達(dá)格列凈治療后患者內(nèi)臟脂肪的變化進(jìn)行了分析，已有研究使用EAT、LFC來評價2型糖尿病患者的內(nèi)臟脂肪，該研究分析顯示，觀察組患者治療后的EAT、LFC均明顯降低，對照組患者治療后的EAT、LFC均無明顯變化，說明達(dá)格列凈能夠使2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪減少，與其減重以及改善胰島素敏感性的作用吻合。內(nèi)臟脂肪的堆積以及代償性的高胰島素血癥均會引起脂代謝紊亂，該研究進(jìn)一步分析了達(dá)格列凈對脂代謝的影響，觀察組患者治療后的TC、LDL-C均明顯降低，而對照組患者治療后的TC、LDL-C均無明顯變化，說明達(dá)格列凈能夠改善2型糖尿病患者的脂代謝，與其減重、減少內(nèi)臟脂肪、改善胰島素敏感性的作用吻合。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療2型糖尿病的降糖效果與二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀相當(dāng)且在改善胰島素抵抗、減少內(nèi)臟脂肪、調(diào)節(jié)脂代謝中具有優(yōu)勢，未來可以選擇超重或肥胖的2型糖尿病患者作為研究對象，在分析達(dá)格列凈減重作用的基礎(chǔ)上分析內(nèi)臟脂肪相關(guān)細(xì)胞因子、游離脂肪酸的變化。