納米硒毒性與營(yíng)養(yǎng)研究進(jìn)展

鄭澤洋 李綺敏 楊安源

摘 要：硒是人體中不可缺少的微量元素之一，在維持機(jī)體正常生命活動(dòng)中扮演著重要的角色。硒的形態(tài)決定了其毒性與生物活性，其中納米硒是已有硒形態(tài)中毒性最低、生物活性最強(qiáng)，具有抗氧化、抗癌、增強(qiáng)免疫力等生物活性，未來(lái)有望成為新型硒營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。本文重點(diǎn)對(duì)納米硒毒性與營(yíng)養(yǎng)研究進(jìn)展進(jìn)行討論。

關(guān)鍵詞：納米硒;毒性;營(yíng)養(yǎng)

瑞典化學(xué)家Berzelius于1817年在硫酸工廠的鉛室中分離出微量元素硒（Selenium）。1943年，第一次報(bào)道了關(guān)于硒導(dǎo)致人類(lèi)致癌的報(bào)告[1]。1973年聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織宣布硒是生物體中必需的、不可缺少的營(yíng)養(yǎng)元素之一。硒作為一種必需的微量元素，與人類(lèi)和動(dòng)物的健康密切相關(guān)，在防癌、抗癌、防衰老、預(yù)防和治療心血管疾病、克山病和大骨節(jié)病等方面起著重要作用，并參與多種生命基礎(chǔ)代謝[2-3]。在自然界中，硒存在的形態(tài)包括Se（VI）、Se（IV）、Se（0）和Se（-II）[4]，硒的形態(tài)影響著其毒性與生物活性。本文對(duì)硒的形態(tài)與人類(lèi)健康和疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 納米硒毒性

硒是人體內(nèi)的一種重要微量元素，其生理劑量與中毒劑量范圍較窄，一旦攝入過(guò)量的硒會(huì)引起食欲減退、乏力、精神萎靡不振及頭皮癢痛等癥狀。由于硒性質(zhì)與硫相似，當(dāng)硒攝入量超過(guò)機(jī)體自身解毒能力時(shí)，硒元素可隨機(jī)替代含硫化合物中的硫，形成硒代蛋氨酸，引起體內(nèi)含巰基的酶或蛋白失活，喪失原本的生理功能，并導(dǎo)致肝臟損傷[5]。輕度硒中毒主要表現(xiàn)為部分脫發(fā)和脫甲;嚴(yán)重硒中毒則會(huì)引起四肢發(fā)麻、對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病、偏癱等神經(jīng)相關(guān)疾病癥狀[6-7]。硒的毒性與其形態(tài)相關(guān)，無(wú)機(jī)硒的毒性大于有機(jī)硒。另外，一種平均粒徑在5～200 nm的硒納米顆粒具有比有機(jī)硒更低的毒性及更高的活性[8]，近年來(lái)備受學(xué)者關(guān)注。

無(wú)機(jī)硒具有較大毒性，不易被機(jī)體吸收，生物利用率低等特點(diǎn)，主要包括單質(zhì)硒、硒化物、亞硒酸鹽（HSeO3-和SeO32-）、硒酸鹽（SeO42-）等。其中，Se4+毒性比Se6+強(qiáng)，原因?yàn)镾e4+可與生物體內(nèi)的硫醇發(fā)生還原反應(yīng)生成RS-Se-SR，隨后分解產(chǎn)生超氧化物和元素硒，其毒性的產(chǎn)生來(lái)源于硫醇的還原和超氧化物的生成[9]。1993年日本已明令禁止在所有動(dòng)物飼料中使用亞硒酸鈉等無(wú)機(jī)硒[10]。無(wú)機(jī)硒在腸道內(nèi)必須先有機(jī)配體結(jié)合才被人體吸收。腸道內(nèi)存在多種因素與硒競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)配體，因此大大影響了無(wú)機(jī)硒的吸收。無(wú)機(jī)硒在體內(nèi)還易與維生素發(fā)生結(jié)合，穩(wěn)定性差、生物利用率低。有機(jī)硒指硒的有機(jī)化合物，即硒與碳、氫、氧、氮等有機(jī)元素結(jié)合，或與含有有機(jī)元素的物質(zhì)結(jié)合，如蛋白質(zhì)、氨基酸等的化合物。有機(jī)硒包括硒代氨基酸（硒代甲硫氨酸和硒代半胱氨酸）、硒脲、硒蛋白和硒多糖等。已有大量研究表明，有機(jī)硒的毒性遠(yuǎn)低于無(wú)機(jī)硒。研究表明亞硒酸鈉對(duì)昆明小鼠灌胃的半致死量（LD50）為21.17 mg/kg，且亞硒酸鈉會(huì)使小鼠骨髓微核率、精子畸變率均上升，與此同時(shí)經(jīng)酵母發(fā)酵制備的有機(jī)硒的半致死量（LD50）為740.2～1 179 mg/kg

至少是亞硒酸鈉的37倍[11]。強(qiáng)佳麗等[12]對(duì)比了富硒產(chǎn)品與亞硒酸鈉、硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸毒性，結(jié)果表明富硒產(chǎn)品、亞硒酸鈉、硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸以硒計(jì)LD50分別為63.6 mg/kg、4.6 mg/kg、25.6 mg/kg和14.6 mg/kg，且該富硒產(chǎn)品的毒性?xún)?yōu)于硒代蛋氨酸及硒代半胱氨酸。可見(jiàn)，有機(jī)硒的毒性均比無(wú)機(jī)硒低，且有機(jī)硒之間的毒性與其結(jié)構(gòu)有關(guān)系。

利用納米材料的特性，科學(xué)家制備了一種納米級(jí)的單質(zhì)硒，它是已發(fā)現(xiàn)硒形態(tài)中毒性最低且具有較高的生物活性[13-15]。納米硒具有與硒相同的生物活性，具有抗氧化、抗癌、保護(hù)肝臟等活性，與無(wú)機(jī)或有機(jī)硒相比，納米硒的生物利用率更高[16]。高學(xué)云等[17]將以蛋白為分散劑的納米紅色元素硒對(duì)小鼠口服的LD50為112.98 mg/kg，而亞硒酸鈉的LD50為15.72 mg/kg，納米硒毒性明顯低于亞硒酸鈉。KOKILA等[18]采用柿葉提取物介導(dǎo)制備硒納米顆粒，與Se4+相比，其對(duì)MCF-7細(xì)胞系的毒性較低。

2 納米硒的營(yíng)養(yǎng)研究

硒是人體紅細(xì)胞谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的重要組成成分，其主要作用是參與酶的合成，避免細(xì)胞膜過(guò)度氧化，保護(hù)其結(jié)構(gòu)與功能，具有抗氧化、抗腫瘤、預(yù)防心血管疾病、癲癇等多重生物學(xué)功能。硒代半胱氨酸作為人體的第21個(gè)氨基酸[19]，在遺傳密碼中，其編碼為UGA[20]，也是25種硒酶的活性中心[21]。硒酶也具有多重生物學(xué)活性，從抗氧化、抗炎作用到抗癌、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

2.1 納米硒與抗氧化作用

硒是內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)的重要組成部分。內(nèi)源性抗氧化防御酶系在抵抗氧化應(yīng)激時(shí)，機(jī)體內(nèi)硒水平的增加，有助于降低其消耗，從而增加了體內(nèi)抗氧化能力[22]。硒的抗氧化能力主要表現(xiàn)為提高抗氧化酶系活力（包括超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-Px），抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等[23]。與無(wú)機(jī)或有機(jī)硒相比，納米硒的生物活性更好[16]。WANG等[14]分別將牛血清蛋白（BSA）調(diào)控制備的球形納米硒顆粒和硒代蛋氨酸喂養(yǎng)小鼠，比較兩者的抗氧化活性及毒性，結(jié)果表明兩種硒均能通過(guò)提高兩種硒酶（GSH-Px和硫氧還蛋白還原酶）的活力，發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化作用，并且納米硒在更低用量的情況下就能達(dá)到與硒代蛋氨酸相同的效果，說(shuō)明與有機(jī)硒相比，納米硒具有更高的抗氧化活性，且較低的毒性。BAI等[24]也做了相似的實(shí)驗(yàn)，將殼聚糖調(diào)控制備的三角形納米硒喂養(yǎng)小鼠，與亞硒酸鈉相比，小鼠體內(nèi)的硒含量增加顯著，GSH-Px、SOD和CAT活性的水平顯著增加，具有更高的生物活性和生物安全性。

2.2 納米硒與抗癌作用

大量體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，硒在癌癥預(yù)防和治療中發(fā)揮著強(qiáng)大作用。采用富硒的食物喂養(yǎng)小鼠，顯著降低癌癥的發(fā)生率[25]。硒的抗癌機(jī)理可分為3大類(lèi)，即ROS產(chǎn)生、硫醇修飾以及染色質(zhì)結(jié)合和修飾[26]。ZHANG等[27]使用ATP在SeNPs表面進(jìn)行修飾形成ATP@SeNPs，顯著提高了SeNPs的細(xì)胞吸收率。ATP@SeNPs通過(guò)增加亞G1細(xì)胞群的積累，暴露磷脂酰絲氨酸，使DNA片段化，切割PARP以及活化半胱天冬酶等一系列反應(yīng)，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，使得抗癌活性顯著提高。GAO等[28]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用伊立替康（抗癌藥物）和納米硒能有效增強(qiáng)體內(nèi)外的抗腫瘤治療效果，其中納米硒對(duì)癌癥的抑制作用主要是其能夠選擇性調(diào)節(jié)腫瘤組織和上調(diào)正常組織中的Nrf2-ARE途徑相關(guān)蛋白。同時(shí)，納米硒可以有效降低抗癌藥物對(duì)肝臟的毒性作用。

2.3 硒與肝臟疾病

硒與肝臟健康息息相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)肝病患者體內(nèi)普遍缺硒，硒的補(bǔ)充能提高肝臟的抗氧化能力，抑制肝纖維化和肝損傷[29]。張勁松等[30]發(fā)現(xiàn)經(jīng)CCl4誘導(dǎo)肝損傷的小鼠喂養(yǎng)納米硒后，其肝臟和血清內(nèi)硒含量顯著升高，肝臟MDA含量和血清中AST活性顯著下降，說(shuō)明納米硒對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝損傷具有保護(hù)作用，且隨劑量升高，保護(hù)效果明顯。AMIN等[31]研究證明了納米硒對(duì)APAP誘導(dǎo)的肝毒性具有保護(hù)作用，主要體現(xiàn)在它可以調(diào)節(jié)肝功能和提高體內(nèi)CAT、SOD活性以及GSH含量。另外，有學(xué)者還指出納米硒可能是一種抑制氧化應(yīng)激的新型保肝物質(zhì)。BHATTACHARJEE等[32]發(fā)現(xiàn)納米硒通過(guò)改善肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化物、DNA損傷和染色體畸變的水平，有效增加了各種抗氧化酶的活性，對(duì)抗癌藥物環(huán)磷酰胺（CP）誘發(fā)的肝臟毒性具有保護(hù)作用，同時(shí)在攜帶EAC的小鼠中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤和抗氧化的作用。

3 硒的安全攝入量

硒是人體必需的營(yíng)養(yǎng)元素之一，因此硒的攝入量必須得到嚴(yán)格的控制。Wada[33]的研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期食用硒含量小于0.1 μg/g的食物會(huì)導(dǎo)致缺硒，而長(zhǎng)期食用硒含量超過(guò)1 μg/g的食物則引起中毒。在世界范圍內(nèi)，與許多其他微量營(yíng)養(yǎng)素相比，硒的每日攝入量變化很大為7～4 990 μg/d。

通過(guò)測(cè)定血漿或血清中的硒含量可以判斷出不同國(guó)家的硒的每日攝入量情況[34]。委內(nèi)瑞拉、加拿大、美國(guó)和日本的硒的每日攝入量很高[35-37]，如美國(guó)女性平均值為93 μg/d、男性平均值134 μg/d;歐洲的攝入量較低，均值為40 μg/d。隨著硒的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的發(fā)展，提高了全球硒的攝入量，其中約50%的美國(guó)人服用硒營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑[38]。在國(guó)際上，硒的每日攝入量建議為男性60 μg/d，女性53 μg/d。而在我國(guó)2013版的《中國(guó)居民膳食指南》中，成人每人每天硒的推薦攝入量為60 μg[39];美國(guó)國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所規(guī)定成人每人每天硒的最大攝入量不超過(guò)400 μg[40]。攝入量變化不僅與作物和飼料生長(zhǎng)環(huán)境中的硒含量有關(guān)，而且與食物鏈中硒的形態(tài)、土壤的pH及有機(jī)物含量以及與硒絡(luò)合的離子的存在有關(guān)[41]。

4 結(jié)語(yǔ)

硒的毒性與其結(jié)構(gòu)相關(guān)，亞硒酸鈉曾廣泛應(yīng)用于補(bǔ)硒強(qiáng)化食品原料，但其毒性較強(qiáng)，作為硒營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑不利于人們的健康。一種新型納米硒顆粒具有更低毒性、更高生物活性的特點(diǎn)，未來(lái)有望成為新型硒營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。中國(guó)是一個(gè)缺硒大國(guó)，補(bǔ)硒關(guān)系到人們的健康，應(yīng)當(dāng)抓好補(bǔ)硒工作。①向居民普及宣傳有關(guān)硒與人體健康的知識(shí)，提高居民補(bǔ)硒意識(shí)。②著手開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)安全性高、活性好的高硒產(chǎn)品，并大規(guī)模推廣富硒產(chǎn)品，保證居民每日硒攝取量在合理范圍內(nèi)，防止硒缺乏。

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