NF-κB信號通路在慢性前列腺炎中的研究進展

寶詩琪

摘要：NF-κB（核因子κB）是促炎基因表達的關鍵調節因子之一， 廣泛分布于細胞漿中，在免疫、細胞凋亡、腫瘤、炎癥反應及細胞增殖、分化、生存中均起關鍵性調節作用。NF-κB蛋白與被稱為NF-κB（IκB）抑制劑的抑制蛋白一起存在于細胞質中。這一信號傳導通路在適當的細胞刺激下被激活，通常是通過與病原體或壓力有關的信號，經激活后，IκB蛋白在被降解之前經歷磷酸化及泛素化，IκB降解后使NF-κB聚合體發生一系列改變，最終進入細胞核中調節相關基因的轉錄，因而在人體內多種生理和病理過程中起著關鍵作用。本文就NF-κB信號傳導通路的結構、作用特征、激活、生物學效應、及其在慢性前列腺炎發病機制中的作用與治療前景綜述如下。

關鍵詞：核因子κB? IκB蛋白激酶? 雄激素受體? 慢性前列腺炎? 前列腺癌

1. NF-κB信號傳導通路

1.1 NF-κB 的結構特點

NF-κB 作為一種與轉錄相關的核蛋白因子，能夠與免疫球蛋白 κ 輕鏈基因增強子的 B 位點特異性識別，是多種炎癥介質基因表達所必需的一種具有基因轉錄多向調控作用的轉錄因子，其本質為同源或異源二聚體蛋白，以Rel蛋白為基本組成單位，憑借N端Rel同源區（RHD）形成各種組合。在哺乳動物中，參與轉錄的NF-κB家族可分為兩類：第一類包括RelA（p65）、Rel-B和c-Rel，其C端存在反式激活結構域，可無須蛋白水解作用直接合成;第二類包括NF-κB1和NF-κB2，其中NF-κB1包括P105及其處理產物P50，NF-κB2包括P100及其處理產物P52， NF-κB1和NF-κB2是同時含有RHD和ankyrin重復序列的蛋白質。RHD除與DNA結合外，還對二聚體結合及核易位有促進作用。

由于反式激活能力的缺乏，巨大的前體蛋白p105和p100首先被表達，再通過蛋白酶切作用成為成熟的p50和p52 NF-κB蛋白。值得一提的是， Ryseck等人以及Dobrzanski等人在研究中發現除了ReL-B有效組合形式較為固定外，其他的NF-κB蛋白二聚組合形式均存在形成有活性組合的可能性。其中p50/ p65異源二聚體為Rel二聚體中最常見的一種，幾乎存在于所有細胞類型中。RHD除在二聚體結合中扮演重要角色之外，還有與NF-κB 的抑制單位（IκB）結合、細胞核定位信號以及與DNA結合的序列等作用。

1.2 IκB通過不同機制調節NF-κB通路

IκB家族在細胞質中對NF-κB通路作為抑制劑存在，包括IκBα， IκBβ等眾多成員，以錨定蛋白重復序列作為.其結構特點，這些序列與NF-κB二聚體相互結合，對NF-κB的核定位信號起到沉默效應，從而使這種特殊的三聚體沉默于細胞質中。IκB與NF-κB亞單位的相互作用發生在Rel同源結構域中，以單個IκB靶向NF-κB二聚體為常見組合。同時，IκB相對特異性的選擇NF-κB二聚體，如IκBα對p50相關二聚體的選擇性結合。N端的絲氨酸殘基作為IκB蛋白的特征發揮著重要作用，當NF-κB接受到刺激信號后，作為靶點的絲氨酸殘基磷酸化，隨后通過SCF或SCRF家族的泛素連接酶對磷酸化IκB蛋白質進行修飾，最終，這種泛素化的IκB蛋白質被蛋白酶體溶解。其中，IκBα含有ankyrin重復序列，這印證著NF-κB1和NFκB2前體中同源ankyrin重復序列的功能是分子內IκB，并通過掩蓋細胞核定位序列使NF-κB保留在細胞質中。值得思考的是，Motoyama M等人發現IκB家族中的IkBz可以負性調節含有p65的復合物，因而可以選擇性地激活或抑制特定的NF-κB活性。另外， Alexander等人發現IκB家族成員Bcl-3和IκBζ具有反式激活活性，可與p52或p50形成核異質復合物，以促進特異性NF-κB驅動的轉錄。由此可見，隨著研究的深入，我們對IκB蛋白的認識也從單純的抑制蛋白轉變成為NF-κB在調節基因表達過程中的一類復雜調控因子。既往研究發現，IκB蛋白可通過影響NF-κB的組成，穩定DNA結合的二聚體，在轉錄反應中雙向調控，促進或抑制轉錄反應，甚至扮演著轉錄活化的作用，這是否提醒著我們應該對IκB家族重新定義和分類？

1.3 NF-κB信號傳導通路的激活

NF-κB信號通路在細胞內有以下幾種存在方式：一、有活性可直接發揮生理效應;二、無活性與IκB蛋白結合的復合體;三、由成體蛋白和前體蛋白組成的無活性狀態（如p105/p65）。多種刺激因子均可激活NF-κB ，目前已知的刺激因子有細菌以及細菌脂多糖LPS、炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子（TNFα）、白介素-6（IL-6）等眾多白介素因子、病毒感染或某些病毒基因產物、雙鏈RNA、紫外線照射、B或T細胞活化以及其他生理和非生理刺激，甚至一些化療藥物等。其中TNFα因其生物學功能的豐成為作為研究最為深入的刺激因子，能激活包括NF-κB在內的多條信號通路，尤其通過其表達的黏附分子促進炎性細胞的黏附聚集，使巨噬細胞表達炎性激活物質，介導炎癥反應，不斷加重前列腺局部炎癥反應。在人體的固有免疫當中，炎癥小體因可以誘導炎癥級聯反應得到廣泛關注。炎癥小體的組成不同，但通常包括caspase1、PYCARD和NALP。目前認為，其與caspase1前體物質結合，表達活性caspase1，進一步促進IL-1β的成熟和排泄，從而通過誘導粘附因子、趨化因子的產生，介導多形核中性粒細胞及單核細胞粘附、浸潤前列腺組織細胞。在以往的臨床研究中，IL-1β被證明是慢性前列腺炎的重要標志物。 IL-8主要功能是誘導中性粒細胞和單核細胞 向炎癥部位聚集和調節白細胞黏附分子的表達，誘導白細胞的趨化效應，引起前列腺局部組織炎癥。既往實驗表明，IL-8表達增加與慢性前列腺炎癥密切相關。相關動物實驗中，在NF-kB通路失活后，相關的炎癥因子如TNFα，IL-8等明顯減少，前列腺局部組織炎癥反應較對照組大幅改善。這些證據向我們證實NF-κB作為轉錄因子在炎癥介質表達中發揮的重要作用。

3. NF-κB信號傳導通路與慢性前列腺炎

在流行病學研究中，前列腺炎的患病率約為10-15%。美國國立衛生研究院（NIH）關于前列腺炎的共識創建了一個著名的分類系統，將前列腺炎分為四類：急性細菌性前列腺炎（I）、慢性細菌性前列腺炎（II）、炎性/非炎癥性慢性前列腺炎（IIIa/IIIb）和無癥狀炎癥性前列腺炎（IV）。慢性前列腺炎，又稱慢性盆腔疼痛綜合征（CP/CPPS），與細菌性前列腺炎有很大不同。慢性前列腺炎/慢性盆腔痛綜合征（CP/CPPS）是泌尿外科常見病，該病病因、 病理改變、 臨床癥狀復雜多樣、臨床治療效果差，經歷數十年的基礎及臨床研究，盡管對其眾多的發病機制有了相當程度的認識，但至今仍未找到突破性的臨床治療辦法。我們急迫的期待著CP/CPPS的發病機制被進一步闡明，進而幫助我們改良其治療方法。目前的觀點認為，CP/CPPS可能起因于前列腺及其周圍組織的原發性或繼發性疾病，當這些疾病治愈后，其造成的病理損害仍能引起相關癥狀，這可能是在感染、 炎癥和盆底神經肌肉活動的共同作用下所導致的。其中多種細胞因子（如TNFα、 IL-l、 IL- 6、 IL- 8）作用的共同效果，導致前列腺炎癥的發生和發展，這在CP/CPPS的發病機制中有著關鍵性作用。NF-κB作為轉錄調控因子，在促炎基因表達的過程中起到關鍵作用，目前發現，NF-κB在多種疾病的炎癥部位高度激活，如類風濕性關節炎、炎癥性腸病、多發性硬化、銀屑病等，并伴隨著促炎因子的產生，如TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等。目前較多的實驗表明，在CP/CPPS始發階段，NF-κB激活后使相關的促炎因子表達增強，但在疾病進展后期，當促炎因子的表達到達一定程度后，是否會選擇性的激活相關的NF-κB復合物仍然值得我們探究，這也需要我們對NF-κB調控的下游基因以及NF-κB和IκB自身的基因調控有更深入的理解。NF-κB無疑是炎癥性疾病治療中的一個有價值的靶點，但其在CP/CPPS的發生及進展中占據的地位尚不明確。如果證實激活NF-κB信號通路是CP/CPPS的主要發生機制，這將對于開發高效、副作用少、成本低的慢性前列腺炎治療藥物具有重大意義，進而很好的指導臨床，解決這一困擾我們多年的難題。

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