冠狀動脈粥樣硬化新分子機制

黃邦偉 陳麗 金力 姜海英

【摘要】冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是由冠狀動脈內皮細胞、炎癥細胞、淋巴細胞等各種細胞和多種蛋白水解酶及炎癥因子相互作用的慢性炎癥-免疫反應，導致冠狀動脈功能不全或管腔狹窄。本文以炎癥-免疫反應為主要視角，從組織蛋白酶的活化、細胞凋亡與增生間交互作用（crosstalk）等多方面，從基礎研究到臨床應用概述AS的最新研究進展。

【關鍵詞】冠狀動脈粥樣硬化癥;炎癥;免疫反應

【中圖分類號】R543.3?【文獻標識碼】A?【文章編號】2026-5328（2021）03-137-03

早在19世紀Virchow等已指出動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種炎癥性疾病，易發生于大中型動脈。動脈管壁的過度炎癥、免疫細胞浸潤，細胞凋亡及蛋白水解酶的產生均為導致AS等心血管疾病的主要原因。本文以炎癥-免疫反應為主要視角，從基礎研究到臨床應用介紹動脈粥樣硬化發生、發展及斑塊破裂的主要機制。

炎癥細胞激活—應激引起造血干細胞增殖和動員

眾所周知糖尿病、高血壓、高脂血癥及吸煙是AS的危險因素。除了這些慢性應激對動脈粥樣硬化等冠狀動脈疾病的嚴重影響也日益受到重視。慢性應激導致骨髓干細胞異常。Heidt等[1]發現ICU夜間值班醫生外周血中白細胞數量明顯高于非夜間值班醫生;發現慢性可變應激介導β3腎上腺素受體使ApoE基因缺失小鼠的骨髓造血干細胞（HSCs）特殊微環境中的CXCL12水平降低，促進HSCs增殖，同時促使中性粒細胞和單核細胞向外周血動員，從而促進AS形成。我們在慢性束縛應激動物實驗中也得到類似結果[2]。也有研究報道，束縛應激激活巨噬細胞，引起炎癥反應[3]。基質細胞來源因子受體（CXCR4）是維持HSC靜止狀態不可缺失的主要物質。慢性應激可能是由于Adrβ3和CXCR4信號傳遞平衡失調，引起骨髓HSC增殖和組織內巨噬細胞過度激活，導致血管老化及動脈硬化。亦有報道，重復應激減弱老齡小鼠遺傳基因核小體關聯的γH2AX組蛋白修飾或脫磷酸化引起的信號傳遞作用，導致HSC功能降低，誘發炎癥反應[6]。環境壓力或社會壓力顯著增加炎癥因子的基因表達（如：NF-κB、早期生長反應蛋白、髓樣鋅指蛋白1等）以及單核細胞趨化蛋白1、組織因子等分泌。

關于治療最近研究指出，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑或二肽基肽酶-4抑制劑明顯改善慢性應激誘發的胰島素抵抗性及凝血狀態[4，5];運動能夠抑制應激引起的白細胞老化，對血管細胞起到保護作用。探尋應激在AS形成中的作用機制，確立治療應激性AS的新型藥物或壓力解除法等有效治療方法迫在眉睫。

炎癥與半胱氨酸蛋白酶激活

在各種炎癥因子，增殖因子和應激等因素的刺激下，病變部位的炎癥細胞和血管細胞分泌金屬基質蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶等各種蛋白酶，對周圍細胞的細胞外基質蛋白代謝及斑塊破裂起著主要作用。長期認為半胱氨酸蛋白酶家族一員的組織蛋白酶（cathepsin，Cat）僅在溶酶體內起到蛋白分解作用。直到Cheng等首次報道，損傷引起新生內皮和冠狀動脈內CatS和CatK表達顯著增加[7]，從而揭開了Cat對AS的發生、發展和斑塊破裂過程中的作用。隨后報道，CatK通過Toll樣受體2/4引起巨噬細胞聚集，介導PI3K/Akt/mTOR信號通路參與平滑肌細胞的增殖;也證實CatK激活Notch1信號通路，CatS活化PPAR-γ和HDAC6起作用，進一步揭示Cat對AS及血管新生的影響及作用機制（圖1）。

炎癥-免疫反應與細胞凋亡和增殖間交互作用（crosstalk）

細胞凋亡常伴隨炎癥-免疫反應。冠狀動脈斑塊內炎癥、免疫反應過度時，引起TNF-α為主的炎性因子的分泌及氧化應激反應的亢進，促使炎癥細胞和血管平滑肌細胞發生凋亡。目前多數關于AS機制研究提出斑塊的形成和發展過程存在細胞凋亡和增殖，但多數將凋亡和增殖分開各自進行研究，兩者之間的相互作用尚不清楚。最近腫瘤生物學研究表示，化學療法或放射線治療激活惡性腫瘤細胞的增殖功能，在其周圍生長出新腫瘤，認為其原因可能是瀕死的腫瘤細胞分泌前列腺素E2和肝細胞增殖因子等細胞增殖因子。推測AS病變部位也可能發生類似現象，有關斑塊的形成及發展過程中細胞凋亡和增殖之間的交互作用有待于研究。

炎癥-免疫性生物標記物

炎癥-免疫反應是動脈粥樣硬化癥、心肌梗塞等心血管疾病的關鍵，目前已報道了多種預測缺血性心血管疾病的炎癥標記物。如C反應蛋白和穿透素-3在急性冠狀動脈綜合癥中起標記物的作用。由病變部位血管細胞所產生的PTX3相比CRP更能反映末梢組織的炎癥狀態。然而，冠狀動脈疾病中這些標記物仍缺乏特異性。另外，免疫反應為靶點的生物標記物也相繼報道，Guo等首次報道，冠狀動脈疾病患者血清IgE濃度與斑塊病變程度有密切相關[8]。

總之，冠狀動脈壁的炎癥、免疫反應是動脈粥樣硬化癥、心肌梗死等心血管疾病的關鍵。關于應激引起骨髓造血干細胞的增殖、炎癥-免疫反應的研究剛剛開始，作用機制有待于研究。動脈硬化病變發生過程中各種蛋白酶的重要作用不容置疑，然而不難看出單一組織蛋白酶為治療靶點不能完全抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂，應將綜合考慮其他蛋白酶基礎上選擇性抑制。確立以炎癥-免疫反應為靶點的新的動脈硬化預防及治療方法，將是醫學研究中的重要課題。

【參考文獻】

[1]Heidt T，Sager HB，Courties G et al. Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells[J]. Nat Med. 2014 Jul;20（7）：754-8.

[2]Zhu E，Hu L，Wu H，Piao L et al. Dipeptidyl Peptidase-4 Regulates Hematopoietic Stem Cell Activation in Response to Chronic Stress[J]. J Am Heart Assoc. 2017 Jul 14;6（7）：e006394.

[3]Hayashi M，Takeshita K，Uchida Y et al. Angiotensin II receptor blocker ameliorates stress- induced adipose tissue inflammation and insulin resistance[J]. PLoS One. 2014 Dec 31;9（12）：e116163.

[4]Yisireyili M，Takeshita K，Hayashi M et al. Dipeptidyl peptidase- IV inhibitor alogliptin improves stress-induced insulin resistance and prothrombotic state in a murine model[J]. Psychoneuroendocrinology. 2016 Nov;73：186-195.

[5]Flach J，Bakker ST，Mohrin M et al. Replication stress is a potent driver of functional decline in ageing haematopoietic stem cells[J]. Nature. 2014 Aug 14;512（7513）：198-202.

[6]Powell ND，Sloan EK，Bailey MT et al. Social stress up-regulates inflammatory gene expression in the leukocyte transcriptome via β-adrenergic induction of myelopoiesis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 8;110（41）：16574-9.

[7]Cheng XW，Shi GP，Kuzuya M et al.Role for cysteine protease cathepsins in heart disease：focus on biology and mechanisms with clinical implication[J]. Circulation. 2012 Mar 27;125（12）：1551-62.

[8]Guo X，Yuan S，Liu Y et al. Serum IgE levels are associated with coronary artery disease severity[J]. Atherosclerosis. 2016 Aug;251：355-60.

基金項目支持：國家自然基金（81760207）;浙江省基礎公益研究計劃項目（LGJ20H090001）

1.嘉興學院醫學院?2.浙江中醫藥大學