乳腺癌分子分型與新輔助化療療效的關(guān)系分析

李峰 孫善平 趙愛麗

【摘要】目的 探討乳腺癌各分子亞型與新輔助化療后病理反應(yīng)MP分級(jí)的關(guān)系。方法 選取2016年1月至2018年12月聊城市人民醫(yī)院129名乳腺癌新輔助化療患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)術(shù)前粗針穿刺免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)和判定乳腺癌分子亞型，按照ER、PR、Her2和Ki-67的表達(dá)， 分luminal A、luminal B、 過表達(dá)、基底細(xì)胞型，其中l(wèi)uminal B又進(jìn)一步分為luminal B Her2 陽(yáng)（B陽(yáng)）、luminal B Her2陰（B陰），依乳腺癌新輔助化療后病理反應(yīng)MP分級(jí)行病理評(píng)價(jià)，分高顯效組 （MP分級(jí)4級(jí)和5級(jí)），低顯效組（MP分級(jí)1、2、3級(jí)），采用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析兩組間分子分型的差異。結(jié)果 129例患者，化療前有完整免疫組化資料的123例，各分子分型之間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=16.55 ，P=0.002）。其中過表達(dá)和基底細(xì)胞型化療效果顯效組優(yōu)于luminalA和luminal B型（=13.8 ，P<0.05）。兩兩比較，過表達(dá)和基底細(xì)胞型兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.023，P>0.05）;B陽(yáng)與B陰兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.52， P>0.05）;luminalA和luminal B兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.3 ，P<0.05）。結(jié)論 不同分子分型化療效果不同。過表達(dá)和基底細(xì)胞型對(duì)化療的敏感性要高于luminal A和luminal B型。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌; 新輔助化療; 療效;分子分型;

1.背景

新輔助化療是中晚期乳腺癌常用的治療手段，新輔助化療目的主要有：縮小腫瘤體積，提高保乳率;評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)藥物的敏感性，及時(shí)調(diào)整化療方案;通過化療反應(yīng)預(yù)測(cè)患者預(yù)后;新藥療效檢測(cè)。新輔助化療后療效評(píng)價(jià)包括臨床觸摸、影像評(píng)價(jià)和的病理評(píng)價(jià)。其中病理評(píng)價(jià)最為準(zhǔn)確。目前通用的病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是殘存腫瘤細(xì)胞的MP分級(jí)。MP分級(jí)系統(tǒng)與患者術(shù)后的生存狀態(tài)存在相關(guān)性，優(yōu)于以往的評(píng)價(jià)系統(tǒng)。既往的研究表明，乳腺癌免疫組化表達(dá)狀態(tài)、分子分型與化療療效及PCR有關(guān)，本文旨在研究不同分子分型之間化療效果的差異。

2.材料

搜集2016年1月至2018年12月年聊城市人民醫(yī)院接受新輔助化療并且手術(shù)的129名乳腺癌患者的病例資料，均為女性，年齡22-70歲，平均年齡48歲，有完整的臨床、影像和病理資料，通過超聲、乳腺x線或PET確定病人無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床分期參照AJCC第8版（American Joint Committee on Cancer Criteria 8 th edition ）分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，無Ⅳ期病人。

3.方法

回顧性分析病人的免疫組化和臨床病理資料。所有病人化療前粗針穿刺取得組織病理和免疫組化結(jié)果，免疫組化結(jié)果包括，ER、PR、Her2、Ki-67，其中ER及PR陽(yáng)性定義：≥1%的陽(yáng)性染色腫瘤細(xì)胞。HER2陽(yáng)性定義：經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測(cè)，超過10%的細(xì)胞出現(xiàn)完整胞膜強(qiáng)著色（3+）和（或）原位雜交檢測(cè)到HER2基因擴(kuò)增（單拷貝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。Ki-67≥14%定為為高表達(dá)，Ki-67<14%定義為低表達(dá)。依據(jù)乳腺癌診療規(guī)范2018版將乳腺癌分子分型分為luminal A、luminal B、 過表達(dá)、基底細(xì)胞型，其中l(wèi)uminal B又進(jìn)一步分為luminalB Her2 陽(yáng)（B陽(yáng)）、luminal B Her2陰（B陰）。根據(jù)病理結(jié)果選擇化療方案并行4-6周期新輔助化療，根據(jù)切除標(biāo)本取得殘留病變的組織學(xué)和免疫組化。術(shù)后病理MP分級(jí)為1-5級(jí)，將MP分級(jí)4級(jí)和5級(jí)（腫瘤細(xì)胞減少90%以上）定義為顯效組，MP分級(jí)1-3級(jí)（腫瘤細(xì)胞減少小于90%）定義為非顯效組。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。分類資料用頻數(shù)及相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.結(jié)果

5.1 本研究回顧性分析129例病人，粗針穿刺結(jié)果，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌109例（84.5%），浸潤(rùn)性癌19例（14.7%），浸潤(rùn)性小葉癌1例（0.8%）。顯效組共38例（29.5%），非顯效組共91例（70.5%），兩組的年齡均值無差別（表1）。

5.2 患者的臨床因素包括月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤的臨床分期和分子分型，結(jié)果如表2。結(jié)果顯示，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性化療效果無差異。臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病人化療效果無差異。本組病例不包含已轉(zhuǎn)移的臨床Ⅳ期病人。不同分子分型之間療效有差異。其中過表達(dá)和基底細(xì)胞型化療效果優(yōu)于luminal A和luminal B型。兩兩比較，過表達(dá)和基底細(xì)胞型兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.023，P>0.05）;B陽(yáng)與B陰兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.52，P>0.05），luminalA和luminal B兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.3，P>0.05）。

6.討論

新輔助化療的病理評(píng)價(jià)系統(tǒng)MP分級(jí)是基于活檢和乳房切除標(biāo)本比較腫瘤細(xì)胞減少的數(shù)量。目前，評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后與轉(zhuǎn)歸的方式主要有超聲、鉬靶、磁共振，但是這幾種檢查方式都容易受檢查者的主觀因素影響，缺乏一定的客觀性。

腫瘤對(duì)新輔助化療的反應(yīng)可以提供預(yù)后信息，達(dá)到病理完全緩解（pCR）的腫瘤和腫瘤的完全切除可以提高病人的無病生存率，這種相關(guān)性在某種程度上依賴于分子亞型，在三陰性和Her2陽(yáng)性乳腺癌患者中最強(qiáng)。Waqar Haque的回顧性分析表明Her2陽(yáng)性的乳腺癌患者pCR率最高，Luminal A 最低。Houpu Yang的實(shí)驗(yàn)提示Her2陽(yáng)性和三陰性的pCR率明顯高于Luminal類型患者，Luminal A和Luminal B型療效較差。Houssami等人對(duì)超過11000個(gè)病人做Meta分析，提出分子亞型和pCR之間存在獨(dú)立聯(lián)系的證據(jù)。對(duì)于三陰性乳腺癌患者，化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，并且已證明其pCR率約為31%， 激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助化療的pCR率最低，為8%。對(duì)于Her2陽(yáng)性的患者，新輔助化療聯(lián)合Her2靶向治療， pCR率為39%。隨著針對(duì)特定分子亞型的新的靶向療法不斷開發(fā)，預(yù)計(jì)pCR率將會(huì)增加。對(duì)于激素受體表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性（ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性）的患者，可以考慮采用新輔助內(nèi)分泌治療。

本次回顧性研究發(fā)現(xiàn)分子分型為Her2過表達(dá)和基底細(xì)胞型的患者pCR率高于Luminal A和Luminal B型。Her2過表達(dá)和基底細(xì)胞型對(duì)化療的敏感性高于Luminal A和Luminal B型，與國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果類似。進(jìn)一步證實(shí)了分子分型可以作為預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的獨(dú)立因素，為臨床醫(yī)生判斷患者是否可以接受化療以及預(yù)測(cè)化療效果提供依據(jù)。

本次研究存在樣本量少，追蹤時(shí)間短等弊端，新輔助化療后不同分子分型總體生存率和無病期不同，分子分型與總體生存率和無病生存期之間的關(guān)系尚需要進(jìn)一步的隨訪研究。篩選出最敏感的分子類型，確定最佳的化療方案和時(shí)機(jī)，為臨床醫(yī)師制定治療方案提供更好的理論依據(jù)，從而達(dá)到延長(zhǎng)患者總體生存期，提高患者生存質(zhì)量的目的。

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第一作者：李峰（1985年），男，山東聊城，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)學(xué)影像診斷。

通訊作者：? 趙愛麗（1984年），女，山東聊城， 主治醫(yī)師，主要從事乳腺影像診斷。