血清催產素濃度與絕經后女性骨密度相關性研究

韋先梅 韓毓 杜就舊

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近年來，催產素在骨重建中的作用已被提出[1]。催產素是一種神經肽，主要在下丘腦的大細胞神經元中合成，認為是下丘腦特異性mRNAs[2]；它還存在于一些外周組織，包括生殖系統、心臟和骨骼[2]。催產素及其受體受到雌激素的正向調節，口服雌激素會在12 h內誘導血清催產素水平的增加[3]。皮下注射催產素可逆轉去卵巢小鼠的骨丟失，增強骨的微結構和生物力學強度[4]。催產素受體基因敲除小鼠通過減少成骨細胞分化導致骨形成減少而出現骨質疏松癥(osteoporosis, OP)，這種骨損傷效應可通過腹腔注射催產素來緩解[5]。在一項對20名至少有過一次骨折經歷的絕經后骨質疏松婦女與16名健康對照組的初步研究中，低催產素血清水平與嚴重骨質疏松癥顯著相關，獨立于其他與OP相關或已知的調節催產素血清水平的因素，如年齡、雌二醇或瘦素[6]。這些研究表明催產素可能參與了絕經后骨質疏松癥的病理生理學。但是，關于催產素在絕經后女性骨質疏松中的作用研究有限。因此，本研究的目的是評估催產素和絕經后婦女骨密度之間的關系。

1 材料和方法

1.1 材料

本研究納入2018年1月至2020年4月在海口市第四人民醫院進行體檢且需要進行骨密度 (bone mineral density, BMD)檢測的絕經后漢族女性。納入標準：年齡為45～65歲的女性，絕經時間超過12個月，平素健康，根據腰椎T值或者股骨頸部位T值診斷是否患有骨質疏松癥：T值> -1為正常骨密度，T值< -2.5為骨質疏松。排除標準：嚴重腎功能衰竭(EPI< 30 ml/min)；缺乏完整的資料；嚴重肝功能衰竭；中度和重度心力衰竭(NYHA III和IV)；缺血性心臟病病史；結節病、炎癥性腸??；風濕性疾病，如系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎;骨質疏松癥以外的肌肉骨骼疾病;腫瘤;嚴重肺部疾病，體質量指數(body mass index, BMI) > 30 kg/m2；使用過雙膦酸鹽、特立帕肽、雌激素、皮質類固醇、芳香酶抑制劑或其他可能干擾骨代謝的藥物。

每位參與者都完成了一般資料的問卷調查，包括骨質疏松癥的家族史、自我報告的病史、繼往骨折史以及是否服用過已知影響骨代謝的藥物，并檢測受試者身高和體重。所有受試者在納入研究之前均簽署知情同意書，本研究得到了?？谑械谒娜嗣襻t院倫理委員會的批準(20192665)。

1.2 方法

1.2.1骨密度檢測:采用雙能X線骨密度儀(DXA，LUNAR Expert Devices；GE Lunar)測量受試者腰椎(L1-4)和左側股骨頸區域的骨密度。腰椎(L1-4)和左側股骨頸的測量之間進行矯正。骨密度根據世界衛生組織(WHO)定義，根據腰椎T值或者股骨頸部位T值進行確定：正常骨密度(T值>-1)、骨量減少(-1< T值< -2.5)和骨質疏松癥(T值<-2.5)。

1.2.2血清指標檢測：禁食過夜后，第二天空腹抽取受試者靜脈血，室溫凝結30 min后離心。將血清上清液等分于-80 ℃冰箱中保存，直至測定。催產素檢測使用催產素EIA試劑盒[OTR (Oxytocin Receptor) BioAssay ELISA Kit (Human)]按制造商說明書進行檢測，批內和批間變異系數分別為5.1%和7.1%。根據制造商的說明，使用瘦素ELISA試劑盒(TECO Medical Group)檢測血清瘦素血清水平，批內和批間變異系數分別為6.1%和7.6%。雌二醇的測定采用ADVIACentaur XP(西門子),檢出下限為11.8 pg/mL，批內和批間變異系數分別為10%和6.7%。使用iSYS(IDS)免疫分析儀檢測血清骨吸收標志物I型膠原C端肽(CTX)、骨形成標志物I型前膠原N端肽(PINP)和骨堿性磷酸酶(BALP)。在一天中的同一時間采集血樣，以減小日時間對檢測指標水平的影響。變異系數分別小于8.1% ( CTX)、1.1% (PINP)和3.5% (BALP)。

1.3 統計學分析

檢測結果使用均數±標準差表示；用Pearson或者Spearman相關系數評價血清水平與BMD的相關性，以及骨轉換指標與血清催產素水平及各部位BMD的相關性。偏相關分析用于調整年齡和BMI。通過多元回歸分析確定骨密度與其他變量之間的獨立關系。在雙變量相關分析中，所選擇的自變量與BMD有顯著的相關性。采用逐步多元回歸分析，在校正其他自變量后，確定一個自變量對血清催產素濃度的影響。用F的概率選擇要納入模型的變量，輸入P值小于0.10的變量，將P值大于0.11的變量從模型中剔除。使用SPSS 19.0執行所有統計分析，P<0.05表示比較差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

本研究最終納入317位受試者，根據骨密度檢測結果分為正常骨密度組(n=185)及骨質疏松癥組(n=132)；兩組受試者一般參數如表1所示。骨質疏松組的年齡、絕經年限和體質量指數均高于正常骨密度組(P均<0.001)。骨質疏松癥組血清催產素、雌激素和瘦素濃度低于正常骨密度組(P均<0.001)。骨質疏松癥組PINP、BALP和β-CTX 濃度高于正常骨密度組(P均<0.001)。

表1 一般臨床資料

2.2 血清催產素與一般參數相關分析

表2顯示了血清催產素濃度與人體測量學和生化變量之間的關系。骨質疏松癥組中血清催產素濃度與年齡、絕經年限、BMI和血清PINP、BLAP、CTX濃度呈負相關；與瘦素和雌激素具有明顯正相關性；在正常骨密度組中，血清催產素濃度和各種指標未發現明顯的相關性。

表2 血清催產素濃度與年齡、人體測量學和生化變量之間的相關性分析

2.3 骨密度與血清催產素濃度等指標相關分析

腰椎和股骨頸骨密度與年齡、絕經年限、BMI和血清PINP、BLAP、CTX濃度呈負相關，與雌激素、瘦素和催產素濃度呈正相關。調整年齡和BMI后，腰椎和股骨頸骨密度仍然與絕經年限以及血清PINP、BLAP和CTX濃度呈負相關，與雌激素、瘦素和催產素濃度呈正相關。見表3。

表3 調整年齡和BMI前后骨密度與參數相關性

2.4 多元回歸分析

對年齡和BMI進行調整后，進行多元回歸分析以確定BMD的預測因子(表4)。絕經年限和血清PINP、BLAP、CTX、雌激素、瘦素和催產素濃度為自變量時，絕經年限、血清催產素、PINP和CTX是腰椎和股骨頸骨密度的顯著預測因子。

表4 絕經后婦女骨密度(因變量)與相關變量(因變量)之間相關性的多元回歸分析

3 討論

長期以來，神經垂體激素催產素一直被認為是泌乳的唯一調節器；然而，近期有學者[1]研究認為它對骨代謝具有潛在影響。在發現骨細胞上的催產素受體之后，體外和體內研究[5]表明催產素具有促進骨形成的效果。目前關于催產素在骨代謝中作用的人類數據有限，且這部分研究都是選擇在特定小群體上進行的[6]。本研究結果表明，在絕經后骨質疏松癥婦女中，催產素血清水平與腰椎和股骨頸部位骨密度呈正相關。

眾所周知，BMD有多個決定因素，在調整了大多數決定因素后，催產素和BMD之間的關聯仍然顯著。絕經后婦女骨密度的一個主要決定因素是雌激素的血清水平[7]；血清雌二醇水平較低的婦女患骨質疏松性骨折的風險更高[8]。此外，雌激素和催產素在中樞神經系統中關系密切，已知催產素及其受體受雌激素的正向調節；在外周水平，已有研究[9]表明成骨細胞受到催產素產生的影響，這種結果是由雌激素通過非基因組機制控制的。在小鼠模型中，骨髓催產素介導雌激素在骨骼中具有合成代謝作用[10]。由于這些原因，本研究同時檢測血清雌激素的水平，結果表明血清雌激素以及催產素水平與股骨頸、腰椎骨密度均呈現顯著正相關，即使進行BMI和年齡調整后也是如此。本研究發現與Lawson等[11-12]得出的數據一致，他們研究了兩種類型的女性催產素水平，這些女性的特點是雌激素水平低。對閉經運動員控制雌二醇后，夜間催產素分泌的減少與骨骼結構的改變密切相關；在患有神經性厭食癥的女性中，夜間催產素水平的減少與DXA在所有測量位點進行的低BMD評估有關。本研究結果提示，當主要調節因子即雌激素水平很低時，催產素對骨代謝的影響尤為關鍵，提示催產素可能起到拯救作用。

催產素對骨代謝的作用機制尚不完全清楚，主要是通過雌激素間接作用和雌激素非依賴性作用于骨代謝。事實上，有學者最近認為[13]，催產素介導雌激素對骨骼的合成代謝效應。本研究結果和他人結果不一致，在進行多元回歸分析以確定BMD的預測因子時，發現催產素是顯著預測因子，而雌激素不是。研究表明催產素在體外和體外對成骨細胞和破骨細胞均有直接作用[14]。此外，在去卵巢小鼠中，催產素能夠恢復雌激素缺乏引起的骨丟失，這是催產素對骨細胞直接作用的一個論點，而不依賴于雌激素的合成代謝作用。瘦素既是下丘腦催產素分泌的負性調節因子，又是骨代謝的復雜調節因子[14]。本研究中發現催產素與瘦素呈正相關，同時觀察到血清催產素和瘦素水平與所有部位的BMD呈正相關，在多變量分析仍有顯著相關性。這些發現提示催產素和瘦素對絕經后婦女的骨代謝可能起相同的作用。

新近發現[15]催產素具有促進成骨細胞分化、促進破骨細胞形成和抑制成熟破骨細胞骨吸收活性的雙重作用。在本研究中，通過對骨轉換標志物評估，高催產素血清水平與低骨重塑相關。不能將本研究的結果與任何其他關于催產素和骨轉換標志物之間關系的人類研究進行比較。催產素與BMD之間的關聯可能是通過催產素對骨重建的影響來介導的；因為在調整其他指標后，催產素與BMD之間的關系(在髖部顯著)仍然顯著。

這項在絕經后婦女中進行的研究表明，催產素血清水平與BMD呈正相關，其機制可能與催產素對骨轉換的影響有關，高催產素水平與骨代謝指標呈負相關。這些結果強化了催產素在絕經后骨質疏松癥的病理生理學中起作用的概念。但是由于研究樣本量較小，且均是女性，因此需要擴大樣本量、加入其他年齡段及不同性別的人群開展進一步的研究。