胸段食管鱗癌日本食管協會和國際抗癌聯盟分期的比較和思考

柳碩巖 何皓 王楓

經歷了數十年發展，國際上相繼出現了多種食管癌的分期標準，目前最常用的是國際抗癌聯盟(union for international cancer control，UICC)的TNM分期標準[1]，日本食管協會(Japan esophageal society，JES)的TNM分期標準[2]。兩個系統都由三個主要類別組成，即T、N和M，但兩者之間存在較大差異。由于歐美人群的食管癌病理類型多是腺癌，而亞洲人群則是鱗癌，為此，日本食管學會亦對日本食管癌人群進行深入研究，制定了JES的TNM分期標準。對于同樣是身處亞洲的中國人群而言，JES的TNM分期標準可能是更加合理的選擇。由此，以下就食管癌UICC TNM分期標準(第8版)和JES TNM分期標準(第11版)進行比較，供大家參考。

一、位置的區別

UICC對腫瘤位置的界定：腫瘤的位置是根據腫瘤的中心位置確定的。而胸段食管癌按照解剖位置分為胸上段、胸中段及胸下段食管癌,其中胸上段是胸骨切跡水平至奇靜脈弓下緣(相對應的是胃鏡下距離門齒20～25 cm)，胸中段是奇靜脈弓下緣至下肺靜脈下緣水平(相對應的是胃鏡下距離門齒25～30 cm)，胸下段是下肺靜脈下緣水平至食管胃連接處以遠的2 cm的胃(相對應的是胃鏡下距離門齒30～42 cm)包括食管胃連接處。JES對腫瘤位置的界定：根據以下檢查的優先順序來界定的腫瘤位置：鋇餐，CT和胃鏡。首先是侵襲最深的部位來界定腫瘤的位置；當腫瘤跨越食管的多個部分，如果難以確定腫瘤侵襲最深的部位，則以腫瘤的中心點的位置記錄為腫瘤主要位置。在多發病變的情況下，首先以侵襲最深的部位來描述腫瘤的位置。如果難以確認最深的病變部位，則描述最大的病灶的位置。胸段食管(Te)：從胸骨切跡到食管裂孔的上緣。胸上段食管(Ut):從胸骨切跡到氣管分叉處。胸中段食管(Mt)：氣管分叉和食管裂孔的上緣之間兩個相等部分的近端。胸下段食管(Lt)：氣管分叉和食管裂孔的上緣之間的兩個相等部分的遠端。

總而言之，UICC的腫瘤位置是以腫瘤中心位置為準，而JES是由腫瘤侵襲最深的部位而定。在食管解剖位置方面，兩者也不相同。UICC以奇靜脈弓下緣作為胸上、中段的分界線，而JES則是以氣管分叉為界。對于胸下段食管的解剖范圍，UICC包含食管胃連接處[3]，而JES把它歸為腹段食管的范疇。

二、T的區別

UICC 和JES TNM分期標準在T分期方面主要的不同點在于對T1的界定和詳細分類(表1)。

表1 UICC和JES T1的區別

UICC按照腫瘤侵犯的深度依次是Tis(局限在上皮層)、T1a(黏膜)、T1b(黏膜下層)。而JES更詳細的T1腫瘤亞分類：首選分為T1a(黏膜)、T1b(黏膜下層)，每個分期又細分成3個亞分期，其中局限在上皮層的食管癌，在JES中屬于T1a中的M1分期。JES基于對T1病人更為深入的研究，將其更為細致的亞分期，精準分期的目的是為更精確的治療。另外在JES標準中，當轉移性淋巴結另外侵犯除食管以外的周圍器官時，應將其歸類為T4，并記錄為“T4(轉移性淋巴結數目——侵犯器官)”，細化了淋巴結結外侵犯的分期。

對于T1a(M、M2)的早期食管癌病人行內鏡下治療，已為大家所認可，但是對于浸潤深度在T1a(M3)～T1b的食管鱗癌病人，尚存在爭議。其實爭議的焦點即是早期食管癌縱隔淋巴結轉移的與否。大量研究顯示，隨著食管癌浸潤深度增加，淋巴結轉移率亦隨著提高，M1、M2、M3、sM1、sM2/3期淋巴結轉移率分別為0.0、5.6%、10%～27.0%、20%～53.1%、30%～56%[4-7]。本中心亦進行相關回顧性分析顯示，M3淋巴結轉移率為6.2%；sM1、sM2和sM3淋巴結轉移率分別為20%、29.4%及 33.3%，T1b右喉返神經旁淋巴結轉移率最高，達到16.4%，EI指數8.511 6[8]。由上可見，對于T1b病人區域淋巴結轉移率并不低。因此，對于食管癌pT1a(M3)和pT1b的治療，補充食管切除術仍然是ESD后的標準治療方案。然而，放化療是否有望成為一種替代治療選擇，學術界也進行相關研究。日本學者Tanaka等[9]回顧性分析2002年1月～2013年12月間接受ER并被診斷為pT1b(sM)的病人83例，其中，52例病人接受了額外治療[19例手術，33例放化療(CRT)]；手術組的總生存率和無復發生存率均優于CRT組，但差異無統計學意義。為了獲得更好的長期生存率，建議手術作為ER-pT1b食管癌的附加治療；雖然CRT是一種可接受的替代方法，但應仔細確定適應證，特別是在腫瘤較大(≥40 mm)或淋巴脈管浸潤的復發危險高病人還是建議首選食管切除術。Noordman等[10]認為，內鏡治療通常只適用于早期黏膜癌(T1a)的病人。但是亦有專家將早期食管鱗癌(T1a/M3～T1b)ESD后行放化療和直接行根治性放化療比較，結果顯示，3年總生存率沒有差別，但是總復發轉移率、局部復發率、3度放化療毒性反應均較低,而3年局部控制率高[11]。日本的JCOG9708臨床研究提示，對于T1期的病人進行內鏡下切除切除+放化療(CRT)取得了較好的效果，4年總生存率達80.5%，同時4級不良反應也很低，高Cr比例和生存率與輕度毒性均提示針對T1的病人，內鏡下切除+ CRT相對于食管切除術，在保證良好的生存基礎上又保證消化道的完整性[12]。但這是一個單臂Ⅱ期臨床試驗，遺憾的是沒有對T1進行細化亞分期；其后針對T1b的治療，日本又發起了JCOG0502的臨床研究[13]，這是一個4臂的前瞻性臨床研究，目前臨床效果還在隨訪中，期待最后針對T1b的治療有更為明確的答案。目前日本針對部分早期食管癌ESD后行放化療可能并不亞于外科手術，這也是早期食管鱗癌治療的一種選擇。

三、N的區別

UICC 和JES TNM分期標準最大的區別就是N分期的差異性。UICC僅僅根據轉移性區域淋巴結的數量來定義N分期，這在術后病理分期較為簡略，而且鎖骨上淋巴結是屬于區域外淋巴結，換而言之，陽性的鎖骨上淋巴結是屬于遠處轉移(M1)。JES淋巴結分組解剖學標志明確，定位準確，利于術前評估、術中精準清掃及術后治療的評估；同時不僅強調清掃的個數，也強調清掃的范圍，更有利于對清掃的質控及學術研究；并根據腫瘤的主要位置將區域淋巴結分為五種不同的類型，較為復雜，鎖骨上淋巴結被認為是胸段食管癌的區域淋巴結(表2)。JES中獨有的第4站淋巴結是指位于第1～3組之外的淋巴結，無論是否涉及任何其他區域淋巴結組。

N分期是預后的最重要的因素之一，也是淋巴結清掃的一個指導因素，故要進行細致、精確的判斷。由于目前對淋巴結轉移的臨床診斷率低[14-16]，在影像學檢查中通過計算轉移淋巴結的數量來確定UICC標準中的N分期似乎并不可靠。而JES標準是通過淋巴結位置確定N分期，這可以在術前比較準確評估。

在UICC和JES系統中鎖骨上淋巴結轉移的定位有很大的不同。UICC推薦陽性的鎖骨上淋巴結是屬于遠處轉移(M1)，被認為是根治性手術的禁忌證，故鎖骨上淋巴結清掃不具有生存獲益。但在11版的JES分類中，鎖骨上淋巴結被歸類為中上胸段食管癌的第2站淋巴結、下胸段食管癌的第3站淋巴結。日本學者認為，鎖骨上淋巴結應被視為中上胸段食管癌的區域性淋巴結，而不是遠處轉移[17-21]。這個觀點得到了一些我國和美國外科學者的支持[22-23]。本中心亦對1 156例食管癌病人進行相關研究[24]，分析顯示胸上段食管癌病人，鎖骨上淋巴結轉移率(22.4%，43/192)，胸中下段食管癌病人，鎖骨上淋巴結轉移率(14.5%，140/964)，陽性淋巴結個數≥7枚病人，鎖骨上淋巴結轉移率(49.2%，30/61)，喉返神經旁淋巴結陽性病人，鎖骨上淋巴結轉移率(23.2%，44/190)，將鎖骨上淋巴結按照區域及M1的標準進行分期、比較后發現，將鎖骨上淋巴結視為區域淋巴結可以帶來更優的預后預測、療效評估；同時我們進行相關危險因素分析，鎖骨上淋巴結的關聯危險因素為：胸上段食管癌、陽性淋巴結個數≥7枚、喉返神經旁淋巴結陽性，對于此類病人，我們中心的治療策略是行食管癌三野根治術。Taniyama等[25]亦認為，喉返神經旁陽性淋巴結可作為胸段食管癌病人鎖骨上淋巴結轉移的指標，即使只發生單側淋巴結轉移，也應建議雙側鎖骨上淋巴結清掃。因為以前沒有在多中心前瞻性系列研究中對此進行過研究，為此，荷蘭Hagens等[26]正在進行TIGER研究，這是一項國際觀察隊列研究，預計入組5000例病人，由世界著名的食管癌中心參與，目前有50個中心參與，分布在18個國家，包括歐美、亞洲等國家，將確定鱗狀細胞癌和腺癌的淋巴結轉移模式，淋巴結轉移位置的路線圖，涉及腫瘤組織學、腫瘤位置、腫瘤浸潤深度、淋巴結和淋巴結轉移的數量、術前診斷、新輔助治療和生存率等。期待TIGER研究結果早日發表，明確食管癌淋巴結轉移模式。

四、淋巴結清掃的區別

NCCN食管癌指南建議食管癌手術需要清掃至少15枚淋巴結，雖然對清掃強度進行數量上的界定，但對于清掃的范圍和位置并未進行推薦。如果鎖骨上淋巴結受累，被認為是不可切除的食管癌。JES標準中，建議食管癌淋巴結清掃需要大于術前檢查中發現的淋巴結轉移范圍。回溯JES的發展歷史[27]，在1969年第一版的指南中，淋巴結分為3站，清掃要求到第2站即行D2清掃；當到了1972對JES進行第2版的修訂，淋巴結就劃分為4站，要求清掃到第3站即行D3清掃，這種分4站和行D3清掃的要求一直延續至今。有學者進行相關研究建議，胸段食管癌需進行D3淋巴結清掃，即完成第1～3站淋巴結清掃，包括鎖骨上淋巴結清掃[18,28-30]。

鎖骨上淋巴結轉移在UICC中被認為是M1，但是有研究顯示，鎖骨上淋巴結轉移的病人似乎比內臟轉移的病人存活率更高[31-34]。Tachimori等[21]研究3 827例接受R0食管切除術的鱗狀細胞癌病人，通過EI指數分析[療效指數(EI)計算方法是將某個區域轉移的頻率(%)與該區域轉移病人的5年生存率(%)相乘，然后除以10]，上、中、下胸段食管鱗癌的鎖骨上淋巴結轉移率分別是33.4%、22.8%、17.6%，EI指數分別是14.1、9.2、5.3，認為淋巴結清掃的范圍應根據腫瘤的位置進行調整，建議所有胸段食管鱗狀細胞癌病人進行上縱隔清掃，鎖骨上淋巴結清掃對于上段食管癌病人不可或缺，對于中段食管癌病人推薦。Tachimori等[19]報道1309例胸段食管癌病人行食管切除術(R0)和鎖骨上淋巴結清掃術，其中有190例(14.5%)有鎖骨上淋巴結轉移，N0病人的5年生存率為73.7%，無鎖骨上淋巴結轉移的淋巴結陽性病人為40.4%，鎖骨上淋巴結轉移病人為24.1%，鎖骨上淋巴結轉移的預后明顯差于無鎖骨上淋巴結轉移的病人，但也意味著24.1%的鎖骨上淋巴結轉移的病人因根治性手術而獲得至少5年生存時間。亦有大量的研究表明，鎖骨上淋巴結是胸段食管的區域淋巴結中，頸部及頸胸交界處淋巴結重要性的前移，強調清掃的重要性，并強烈推薦三野淋巴結清掃用于位于上胸段食管的食管癌，用于胸中段食管癌是可行的，但其用于下胸段食管癌的可行性尚不明確[18,20,35]。雖然在胸下段食管癌行三野淋巴結清掃還有爭議，Tachimori等[21]研究表明，胸下段食管癌行三野淋巴結清掃后，頸部淋巴結轉移的概率有17.6%，這組人群清掃后5年生存率仍有30%，體現了很好的清掃效能，故對胸下段食管癌病人手術如何選擇，選擇出適合人群進行精準的手術措施，如何在規范化基礎上做到個體化治療，給我們提出更高的要求。我們認為，我國與日本食管癌人群所屬人種、病理類型等極為相似，建議采用日本JES的食管癌淋巴結清掃理念指導手術。

五、TNM分期的區別

UICC標準根據食管癌病理類型鱗癌和腺癌，分為兩種TNM分期系統，根據術前術后再次進行臨床(cTNM)和病理分期(pTNM)，亦有獨立的新輔助治療后術后病理的ypTNM分期，分期類型復雜，不利于臨床使用，可能是為了使不同分期系統中相同分期的病人的預后相似。然而，術前精準的臨床分期和術后病理分期存在差異，例如，診斷為cT2N1M0 Ⅱ期的鱗狀細胞癌病人，但在手術后，如果診斷準確，則該病人將被歸類為pT2N1M0，ⅢA期。如果病理為腺癌，類似的腫瘤將被分類為cT1N1M0 ⅡA期，并將被升級為pT1N1M0 ⅡB期。如何理解，UICC系統中增加了組織學分類(G)的影響，這是不同于TNM的因素，G分類越高，預測淋巴結轉移可能性大[36-38]。所以，在UICC系統中增加G分類的影響作用。JES標準的TNM分期系統，雖然根據不同時段將T分為c(臨床)、e(內鏡)、s(術中)、p(病理)及f(最終)的分期，但無論哪個分期，最終的TNM分期標準只有一個，最終化繁為簡、簡單明了，更利于臨床實踐掌握。日本學者普遍認為，至少對于發生在食管任何部位的鱗狀細胞癌來說，JES系統可以更精確地表達腫瘤擴散的狀態，并且可以更詳細地指導確定實際的治療策略。

六、結論

雖然JES標準在區域淋巴結的嚴格詳細劃分及清掃方面較UICC復雜，這可能導致一部分食管外科醫生在淋巴結記憶及清掃方面增加困難，但是我們認為JES標準在描述胸段食管癌的位置及相應淋巴結轉移區域、TNM分期臨床實用性和治療策略方面均優于UICC標準。JES根據食管的位置，劃分區域淋巴結范圍，并將鎖骨上淋巴結包括在胸段食管癌的區域淋巴結中，這是非常重要的觀點，但UICC按照轉移淋巴結個數進行分層，方法簡單，易記憶，易推廣。我們期待UICC和JES標準能夠相互融合、合二為一，成為國際統一分期標準、學術交流的通用語言，進而精準分期、預后判斷及指導后續治療。