基于分子分型的老年難治性膠質母細胞瘤的大分割與常規分割放療效果對比

張璽煒 吳學勇 高洪元 許莉

摘 要 目的：在基于分子分型的O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）基因啟動子未甲基化的老年難治性膠質母細胞瘤（glioblastoma， GBM）術后患者中比較短程大分割放療聯合同步替莫唑胺化療與標準常規分割放療聯合同步替莫唑胺化療的效果。方法：選擇MGMT基因啟動子未甲基化的新診斷的老年幕上GBM術后患者65例，隨機分為對照組（進行標準放療聯合替莫唑胺化療）和治療組（進行短程大分割放療聯合替莫唑胺化療）。比較2組患者的無進展生存期、1年生存率和治療相關不良反應。結果：治療組患者的中位無進展生存期顯著長于對照組患者（分別為8.6和6.9個月， P<0.05），但1年生存率無顯著差異（分別為75.0%和66.7%， P>0.05）。2組患者均未出現≥3級的急性毒性反應，骨髓抑制、消化道癥狀和疲乏的發生率也均相當。結論：MGMT基因啟動子未甲基化的老年GBM患者對放療和替莫唑胺化療均不敏感。對這類患者，短程大分割放療聯合替莫唑胺化療能獲得較標準放療聯合替莫唑胺化療更優的效果，且不良反應未顯著增加，具有進一步研究的價值。

關鍵詞 難治性膠質母細胞瘤 替莫唑胺 大分割放療 老年

中圖分類號：R739.41； R730.55 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）15-0024-04

Comparison of the effects of hypofractionated radiotherapy and conventional fractionated radiotherapy in elderly with refractory glioblastoma based on molecular typing

ZHANG Xiwei， WU Xueyong， GAO Hongyuan， XU Li

（Department of Oncology， Jingan District Central Hospital， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To compare the effects of the short-course hypofractionated radiotherapy combined with synchronous temozolomide （TMZ） chemotherapy and standard conventional fractionated radiotherapy combined with synchronous TMZ chemotherapy in elderly patients with refractory glioblastoma （GBM） based on molecular typing， to whom the promoter of a gene coding for O6-methylguanine-DNA methyltransferase （MGMT） was not methylated. Methods： Sixtyfive elderly patients with newly diagnosed supratentorial GBM without methylation on MGMT gene promoter were randomly divided into two groups， and the control group was treated with standard radiotherapy combined with TMZ chemotherapy and the treatment group was treated with short-course hyperfractionated radiotherapy combined with TMZ chemotherapy. The progression-free survival， the one-year survival rate and the related adverse reactions were compared between the two groups. Results： The median progression-free survival was 8.6 months in the treatment group and 6.9 months in the control group（P<0.05）. The one-year survival rate was 75.0% in the treatment group and 66.7% in the control group （P>0.05）. The acute toxicity of grade 3 or higher was not found in either group. There were no statistically significant differences in the incidence of bone marrow suppression， gastrointestinal discomfort and fatigue between the two groups. Conclusion： For the elderly patients with GBM who are not sensitive to TMZ chemotherapy and radiotherapy， the short-course hypofractionated radiotherapy combined with TMZ chemotherapy may achieve better effect than standard radiotherapy and chemotherapy， and the adverse reactions have not been significantly increased， which is worthy of further study.

KEY WORDS refractory glioblastoma； temozolomide； hypofractionated radiotherapy； elderly

膠質母細胞瘤（glioblastoma， GBM）是最常見的顱內原發性惡性腫瘤，占高級別膠質瘤的85%以上，惡性程度高，患者生存期短。老年人的GBM發病率呈上升趨勢，占比已>50%，新診斷為GBM的患者的中位年齡是64歲[1]。

手術、放療和替莫唑胺化療是老年GBM患者的主要治療手段。老年GBM多起病隱匿且發展快，患者常出現明顯的偏身感覺障礙、偏癱、共濟失調等神經系統定位癥狀和精神、智力障礙。老年GBM患者還往往伴有內科疾病如高血壓、動脈硬化和糖尿病等。這些特點給老年GBM患者治療，特別是長時間的放療帶來了很大的負面影響，導致效果下降和不良反應增加。對此，已有多項研究證實，短程、快速的大分割放療是更適合老年GBM患者，尤其是體質較弱患者的放療方法。

GBM對放化療不敏感的主要原因與GBM患者腫瘤組織中O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）的高表達密切相關。MGMT是一種由MGMT基因編碼的DNA修復蛋白，其能將DNA上甲基化的鳥嘌呤還原為鳥嘌呤，自身則轉化為失活的甲基化MGMT，從而使受損的DNA得以修復，避免DNA甲基化對細胞的損害。因此，MGMT表達水平是一種與對烷化劑類藥物如替莫唑胺化療耐藥相關的指標。臨床研究發現，MGMT基因啟動子甲基化的GBM患者可自替莫唑胺化療獲益更大，而MGMT基因啟動子未甲基化的GBM患者接受替莫唑胺化療后的效果則不佳[2]。在GBM患者中，MGMT基因啟動子未甲基化的患者占比高達55% ～ 80%，這類患者屬難治性GBM患者，預后極差[3]

本研究在基于分子分型的MGMT基因啟動子未甲基化的難治性老年GBM術后患者中比較短程大分割放療聯合同步替莫唑胺化療與標準常規分割放療聯合同步替莫唑胺化療的效果，以探討如何優化對這類對放化療均不敏感的老年GBM患者的放化療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇

選擇2017年4月—2020年1月在復旦大學附屬華山醫院及其靜安分院神經外科接受手術且經術后病理組織學和分子病理學檢查證實為MGMT基因啟動子未甲基化的新診斷的老年幕上GBM患者65例。這些患者的年齡均>60歲（60 ～ 73歲），治療前的卡氏功能狀態（Karnofsky performance status， KPS）評分均>60分，預計生存期均≥3個月，且均無主要器官（包括肝、腎）功能障礙，具體實驗室化驗指標值要求為：白細胞計數>4.0×109/L，血小板計數>100×109/L，血紅蛋白>10 g/dL，血肌酐≤1.5 mg/dL，血清膽紅素<最大正常值的1.5倍，血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶均<最大正常值的2倍。

1.1.2 分組

按隨機數字表法將65例患者隨機分為標準放療聯合替莫唑胺化療組（對照組）和短程大分割放療聯合替莫唑胺化療組（治療組）。對照組和治療組患者的平均年齡分別為63.57和62.87歲。

1.2 治療方法

對所有患者均于術后4周內開始進行同步放化療。

1.2.1 放療方案

全程調強放療，選用6 MV-X線照射，大分割放療5次/周、2.7 Gy/次共40.5 Gy/15次；標準放療5次/周、2.0 Gy/次共60.0 Gy/30次[4]。危及器官限量：腦干和視交叉，≤54 Gy；垂體，≤50 Gy；晶狀體，≤5 Gy。大體腫瘤靶區為根據患者術前和術后MRI T1增強序列、T2/Flair序列圖像顯示的術后殘留腫瘤和（或）術腔；臨床靶區為大體腫瘤靶區前后、左右、上下均外放（三維外放）1 cm，并根據解剖結構微調[5-7]；計劃靶區為考慮擺位誤差，再在臨床靶區基礎上三維外放0.3 cm。

1.2.2 化療方案

自放療第1天至放療最后1天，患者均口服替莫唑胺75 mg/（m2·d）。

1.3 不良反應和疾病進展評價方法

患者治療期間，密切隨訪觀察，詳細記錄其不良反應，不良反應分級主要參照美國衛生和公共服務部、美國國家衛生研究院、美國國家癌癥研究所2009年聯合公布的《常見不良反應事件評價標準（4.0版）》。患者疾病進展按美國哈佛醫學院2010年提出的高級別膠質瘤治療反應評價標準判別，即MRI T1WI圖像上增強病灶的最大垂直徑乘積增大≥25%或MRI T2/Flair序列圖像上非增強病灶的范圍顯著增大，或者出現新的病灶，或者臨床癥狀惡化。對所有患者均在治療前后進行KPS評分評價。

1.4 統計學方法

使用GraphPad Prism 8.0軟件，采用Kaplan-Meier法分析患者生存情況，并進行log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

2組共65例患者的一般臨床資料差異均無統計學意義（均P>0.05，表1）。

2.2 無進展生存期比較

治療組和對照組患者的中位無進展生存期分別為8.6和6.9個月（log-rank檢驗，P=0.046 0），差異有統計學意義（圖1）。

2.3 1年生存率比較

治療組和對照組患者的1年生存率分別為75.0%和66.7%（log-rank檢驗，P=0.565 7），差異無統計學意義（圖2）。

2.4 不良反應比較

治療期間，2組患者均未出現≥3級的急性毒性，骨髓抑制、消化道不適癥狀和疲乏的發生率的差異也均無統計學意義（均P>0.05，表2）。患者在治療期間發生的骨髓抑制均為1 ～ 2級，經對癥治療后均緩解；消化道不適癥狀主要包括惡心、嘔吐和納差等，亦均為1 ～ 2級。所有患者均未出現嚴重肝、腎功能損害和聽力下降。

3 討論

老年GBM患者是特殊的GBM患者人群。美國統計顯示，45 ～ 54歲GBM患者的2年生存率為22.2%，而65 ～ 74歲GBM患者的2年生存率僅為8.3%，認為年齡是影響GBM患者生存時間的獨立因素[8]。但也有研究認為，GBM患者生存時間主要受其MGMT狀態、手術切除范圍和體力狀況等因素的影響，與年齡無關[9]。

目前，對老年GBM術后患者，放化療仍是主要治療手段。不過，老年GBM患者因各系統和器官功能下降，且多存在多種內科疾病，故并不適合接受長程放療。因此，需探討更適合這類特殊患者人群的放療方案，包括放療方法、療程和劑量等。

一項前瞻性隨機臨床試驗比較了大分割放療（45 Gy/15次）與標準放療（60 Gy/30次）對>60歲老年GBM患者的治療效果，發現大分割放療組和標準放療組患者的中位總生存期分別為5.6和5.1個月[10]。大分割放療的放療頻次減少，患者接受放療的總時間減少，但治療效果沒有降低。一項在北歐進行的Ⅲ期臨床試驗則在342例>60歲的GBM患者中比較了標準放療（60 Gy/30次）、大分割放療（34 Gy/10次）和替莫唑胺化療的治療效果。結果顯示，與標準放療相比，大分割放療或替莫唑胺化療患者的中位總生存期顯著更長（分別為6.5、7.5和8.3個月）[11]。一項加拿大研究顯示，老年GBM患者接受短程放療聯合同步替莫唑胺化療的生存期較接受單純放療的生存期顯著更長，其中在165例MGMT基因啟動子甲基化的患者中，短程放療聯合替莫唑胺化療組和單純放療組患者的中位生存期分別為13.5和7.7個月；在189例MGMT基因啟動子未甲基化的患者中，短程放療聯合替莫唑胺化療組和單純放療組患者的中位生存期分別為10.0和7.9個月[12]。短程大分割放療現已成為老年GBM患者的常規放療方案[13]。

本研究的對象為老年、MGMT基因啟動子未甲基化的GBM患者，即對放療和替莫唑胺化療均不敏感的老年難治性GBM患者。本研究結果顯示，與標準放療聯合同步替莫唑胺化療組相比，雖然短程大分割放療聯合同步替莫唑胺化療組患者的1年生存率沒有提高，但無進展生存期顯著更長，治療相關的急性毒性和不良反應也未增加，與國際上類似臨床研究的結果[14-15]一致。

4 小結

老年、MGMT基因啟動子未甲基化的GBM患者對放療和替莫唑胺化療均不敏感。對這類患者，短程大分割放療聯合同步替莫唑胺化療能獲得較標準放療聯合同步替莫唑胺化療更優的效果，且不良反應沒有明顯增加。短程大分割放療聯合同步替莫唑胺化療是老年難治性GBM患者的更好治療選擇。

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