疏風解毒膠囊聯合磷酸奧司他韋治療乙型流行性感冒的臨床療效

高宏昌 曹 鋒 何子凡 曾海珠 劉盼盼 趙 蕾

（上海市浦東新區公利醫院，上海 200135）

流行性感冒簡稱為流感，是常見的呼吸道急性傳染性疾病之一，嚴重威脅人類公共健康［1］，具有傳染性強和傳播速度快等特點，其發病原因是流感病毒感染。流感病毒屬于正黏病毒科，流感病毒屬，為分節段的單股負鏈RNA的包膜病毒［2］。根據流感病毒核蛋白（NP）和基質蛋白1（M1）不同的抗原性，流感病毒分為4型，A（甲）、B（乙）、C（丙）型［3-4］，以及2011年從豬體內分離到的與C型基因組具有50%相似性的D（丁）型［5］。乙型流感病毒只有2種型別，毒株變異速率比甲型流感低，常見散發病例，易造成局部暴發，低年齡組人群易被侵襲。

相較于甲型流感大流行造成的嚴重疾病負擔，乙型流感的危害曾經被認為較小，故對其研究和重視不足［6］。近年來，乙型流感病毒有擴散蔓延的趨勢，甚至在某些流行季節成為優勢毒株，超過甲型流感病毒。不斷有世界不同地區報告乙型流感聚集性疫情［7-8］。2017年12月至2018年1月，美國乙型流感病毒發病率呈上升趨勢［9-10］。中國疾病預防控制中心（CDC）監測數據顯示，近年來我國乙型流感疫情明顯高發，局部地區出現暴發流行［11］。乙型流感的發病持續上升趨勢超過了往年的同期水平，主要原因為乙型流感較甲型流感發病率低，群體免疫力低下，在某些環境下可以引起大范圍人群感染［12-13］。對乙型流感的進一步研究勢在必行。磷酸奧司他韋對流感病毒有較好療效［14］，疏風解毒膠囊具有較好的抗病毒和清熱解毒作用，兩者對乙型流感的治療有效性，國內尚無相關研究。本研究對于二者分別及聯合治療乙型流感的有效性及安全性進行了臨床觀察。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：參照《流行性感冒診療方案（2019版修訂版）》中流感的診斷標準［1］。納入標準：符合流感的診斷標準；有發熱，并伴有不同程度咳嗽、咯痰、鼻塞、流涕、咽痛；病程在48 h以內，急性起病，出現流感樣臨床表現，同時咽拭子乙型流感病毒核酸RT-PCR檢測結果陽性；年齡≥18歲；均經醫院倫理委員會審核，且患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：重癥流感者；同時伴其他急性呼吸系統感染（肺炎、急性咽喉炎等）或泌尿系統、消化系統等疾病感染致發熱者；入組前已使用其他藥物治療者，如解熱鎮痛、抗病毒、抗生素等藥物；具有嚴重的原發性心血管病變、肺臟疾病、肝臟病變、腎臟病變、血液學病變或影響其生存的嚴重疾病者；近1個月參加過或正在參加其他藥物臨床試驗者；過敏體質、妊娠及哺乳期婦女；有精神疾患不能配合治療者；對本次所用藥物過敏者及非自愿加入試驗者。

1.2 臨床資料 選取2019年2月至2020年2月在本院門診就診的192例乙型流感患者為研究對象，其中男性90例，女性102例，年齡為60～92歲，平均年齡（33.03±10.38）歲。采用隨機數字表法分對照組、觀察1組、觀察2組各64例。患者均有發熱癥狀，并伴有不同程度咽痛、鼻塞、流涕、咳嗽、咳痰；排除合并肺炎的乙型流感患者。各組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組臨床資料比較（±s）

表1 各組臨床資料比較（±s）

組別n 年齡（歲，images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）體溫（℃，images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）白細胞（×109/L，images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）淋巴細胞計數（images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）血小板計數（images/BZ_23_277_2820_299_2879.png±s）觀察1組觀察2組對照組64 64 64 35.11±11.03 30.99±10.69 32.98±9.08性別（男/女，n）28/36 36/28 26/38 38.78±0.71 38.78±0.69 38.78±0.70 5.60±1.56 6.32±1.96 5.79±1.81 0.99±0.37 1.14±0.65 1.17±0.56 180.77±39.42 189.63±47.01 189.83±41.15

1.3 治療方法 對照組給予磷酸奧司他韋（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20140121）口服，每次1粒，每日2次。觀察1組給予疏風解毒膠囊（安徽濟人藥業有限公司，國藥準字Z20090047）口服，每次4粒，每日3次。觀察2組給予以上兩種藥物聯用，用法用量相同。各組患者均注意多喝水，注意休息。

1.4 觀察指標 比較各組患者治療效果、癥狀（發熱、頭痛、全身酸痛、咳嗽、流涕）持續時間、不良反應（惡心、輕微腹瀉、神經系統癥狀）發生率。由于患者對自身癥狀的描述具有較大主觀性，因此采用癥候積分法進行綜合量化評定。各組患者體溫、咽痛、咳嗽等癥狀嚴重程度以證候積分為準［15-16］。療效指數（%）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

1.5 療效標準 參照文獻［14］擬定。治愈：體溫正常，臨床癥狀完全消失，療效指數≥95%。有效：體溫正常，臨床癥狀顯著改善，療效指數≥70%，＜95%。好轉：體溫較前降低，臨床癥狀部分改善，療效指數≥30%，＜70%。無效：臨床癥狀無任何改變，甚至加重，療效指數＜30%。總有效率=（治愈+有效+好轉）/總例數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS26.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，治療前后療效采用配對樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組臨床療效比較 見表2。觀察1組總有效率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察2組患者總有效率優于對照組，且優于觀察1組（P＜0.05）。

表2 各組臨床療效比較（n）

2.2 各組癥狀持續時間比較 見表3。觀察1組、觀察2組病程均短于對照組（P＜0.05）。觀察1組患者咳嗽、頭痛、全身酸痛、咽痛、流涕等癥狀持續時間短于對照組（P＜0.05）。觀察2組患者咳嗽、發熱、頭痛、全身酸痛、咽痛、流涕持續時間均短于對照組（P＜0.05）。觀察2組患者咳嗽、發熱、流涕持續時間短于觀察1組（P＜0.05）。

表3 各組癥狀持續時間比較（d，±s）

表3 各組癥狀持續時間比較（d，±s）

組別觀察1組觀察2組對照組n 64 64 64病程4.77±1.31*4.44±1.21*5.42±1.40咳嗽2.59±1.14*2.16±0.93*△3.83±1.02發熱2.11±0.80 1.81±0.64*△2.23±0.94頭痛2.17±1.02*1.86±0.64*2.63±1.19全身酸痛2.39±1.08*2.22±0.96*2.97±1.25咽痛2.14±0.92*2.06±0.91*2.80±1.31流涕2.63±0.99*2.20±0.98*△3.16±1.45

2.3 各組不良反應發生率比較 見表4。各組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組不良反應發生率比較（n）

3 討論

據WHO估計，在全球范圍內，每年約有10億人感染流感病毒，流感病情從輕度到重度甚至死亡，嚴重程度不等，流感流行每年造成約300～500萬嚴重病例。住院和死亡主要發生在高危人群中，全球約29～65萬例與呼吸道疾病相關的死亡［7］。雖然乙型流感患者的住院率和死亡率低于甲型流感，但乙型流感病毒每年在全世界引起流行，約占全球流感疾病負擔的1/3［17］。

乙型流感患者早期主要表現為肌肉酸痛、咳嗽、發熱、頭痛等。臨床多給予對癥支持治療，如抗病毒、抗炎等。奧司他韋作為一種流感病毒神經氨酸酶抑制劑，具有較強選擇性，可對病毒釋放產生抑制，從而降低其傳播率。磷酸奧司他韋治療甲型H1N1流感的抗病毒效果確切，而對乙型流感治療療效研究較少。臨床研究表明，發病48 h內服用磷酸奧司他韋可縮短病程、減輕癥狀，還能顯著降低流感并發癥的發生率和抗菌藥物使用率［18］。而中藥通過調節宿主細胞內的生理生化反應和（或）免疫反應，實現對流感病毒增殖的間接抑制；中藥與流感病毒的重要蛋白和（或）參與復制的宿主因子作用，直接影響病毒的復制周期，抑制其增殖，發揮抗流感病毒作用。有藥理學研究表明疏風解毒膠囊具有良好的抗病毒、退熱、抗菌、抗炎及調節免疫的作用［19］。單味藥經過配伍或組成復方后，抗病毒范圍可能互補、擴大甚至協同［20］。

疏風解毒膠囊屬于中藥復方制劑，其由虎杖、板藍根、連翹、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草8味藥物組成，具有疏散風寒、清熱解毒、涼血清咽之功，其方中虎杖微苦性寒，入肝、膽、肺經，具有清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰、利濕退黃諸多功效，為君藥。板藍根、連翹共為臣藥，其中板藍根味苦性寒，功能清熱解毒，涼血利咽。現代藥理研究表明板藍根總生物堿具有抗病毒活性［21］。連翹性涼，功能清熱解毒，散結消腫，疏散風熱，為瘡家要藥，其含有的連翹苷是中藥中的一種經典的抗流感藥物。有研究表明其可通過調節線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）介導的抗病毒信號通路，以及通過下調NF-κB通路抑制炎癥反應，降低宿主細胞對流感病毒的易感性［22］。實驗研究揭示，連翹提取物具有很強的直接抑制流感病毒活力的作用，并對流感病毒肺炎小鼠有較好的治療作用［23］。柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根4藥共為佐藥。柴胡性味苦涼，具有疏散風熱、疏肝利膽、和解少陽之功。有實驗表明柴胡提取物在低劑量時可通過顯著性下調趨化因子調節激活正常T-細胞表達分泌因子（RANTES）的分泌，從而抑制流感病毒感染導致的細胞病變［24］。敗醬草味辛苦，清熱解毒、善除癰腫及結熱。馬鞭草性味涼苦，功能清熱解毒，活血散瘀。蘆根味甘寒，能清降肺胃、生津止渴。甘草養胃氣以助行藥，并善調和諸藥，為使藥。以上諸藥合用，共奏疏散風寒、清熱解毒、涼血清咽的作用。

然而，在臨床實踐中，時有患者發病后未能及時就診，48 h后諸癥未解而入院診療，此部分患者未納入本次研究之中，故而無法明確此類患者使用疏風解毒膠囊治療的詳細情況，因此，下一步本團隊將繼續此類患者的臨床研究。

綜上所述，根據本團隊的研究，早期采用疏風解毒膠囊治療乙型流感患者，能快速緩解流感癥狀，其效果不亞于單獨口服奧司他韋膠囊組，而奧司他韋膠囊聯合疏風解毒膠囊使用者效果更優，癥狀緩解時間更短，安全性高，不良反應少。