二甲雙胍聯合來曲唑治療克羅米芬耐藥PCOS不孕癥的臨床療效

陳丹丹 張 慧

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種婦科常見的生殖功能障礙與代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征，以高雄激素血癥、慢性無排卵為主要特征，在我國其發病率占育齡女性的5%～10%。PCOS患者普遍伴隨胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖脂代謝紊亂等臨床表現，進而導致生殖功能異常，并可增加高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等遠期并發癥風險。對于PCOS不孕患者，臨床多通過調節性激素水平，改善卵巢生理功能，進而促進排卵妊娠。克羅米芬作為公認的一線促排卵藥物，給不孕的治療帶來了變革，但研究發現，15%～40%的患者存在克羅米芬抵抗，這類患者即便通過增加克羅米芬劑量或口服避孕藥也難以有效解決其排卵問題。因此，對于PCOS不孕癥患者促排卵方案的選擇一直是臨床研究的熱點。循證醫學表明，來曲唑在PCOS不孕患者促排卵治療中具有與克羅米芬相當的療效。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，常被應用于合并糖耐量異常且通過生活方式調整無效的PCOS治療中。研究發現，其能夠改善IR及高胰島素血癥，促進排卵，提高妊娠率。本研究旨在觀察二甲雙胍緩釋片聯合來曲唑片治療對克羅米芬耐藥PCOS不孕癥患者糖脂代謝、胰島功能及性激素水平的影響，以期為臨床治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2019年6月武漢市武昌醫院收治的120例克羅米芬耐藥PCOS不孕患者作為研究對象，采用隨機數字表法，分為對照組與觀察組，每組60例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合2003年鹿特丹診斷標準者；②符合胰島素抵抗標準，存在明顯糖脂代謝異常者；③至少行2個周期克羅米芬治療(至少有1個周期用量≥150 mg/d)，均無排卵者；④性生活正常者；⑤有自然妊娠意愿者；⑥男方精液檢查正常者；⑦愿意配合治療與隨訪者。排除標準：①近3個月內有使用影響內分泌的藥物者；②伴甲狀腺疾病等內分泌疾病者；③心肝腎功能異常者；④伴嚴重精神疾病者；⑤伴其他不孕因素者；⑥對本試驗用藥過敏者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對照組于月經周期第5天給予來曲唑片(國藥準字H19991001，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：09112856)口服，5 mg/d，連服5 d。療程結束后，行B超檢測卵泡直徑及子宮內膜發育情況，對于子宮內膜厚度<4 mm者，予以戊酸雌二醇片(國藥準字J20171038，拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，生產批號：10122543)口服，2～6 mg/d，在卵泡成熟后，給予絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)10 000 IU肌肉注射，誘發排卵，48 h后，B超確認排卵情況，并予以地屈孕酮(注冊證號H20170221，荷蘭Abbott Biologicals B.V.，生產批號：09081729)20 mg/d支持，連續2周。治療2個周期，若妊娠，則停藥，若未妊娠，則連續治療3個月。

在對照組基礎上，觀察組于月經當天加服二甲雙胍緩釋片(國藥準字H20050699，上海上藥信誼藥廠有限公司，生產批號：09102630)，每次500 mg，每天3次，飯前3 分鐘服用。治療期間若確認妊娠，則立即停藥。

1.4 觀察指標 ①性激素水平：于治療前及治療結束后月經第2～5天采集患者空腹狀態下外周靜脈血8 mL，離心(3 000 r/min)10 min，分離血清并置于-80℃環境下保存待測，采用電化學發光法進行雌二醇(estradiol，E)、睪酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的測定，試劑盒購于南京建成生物工程研究所。②糖脂代謝指標：治療前后分別測定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白、三酰甘油(triglyceride，TG)及總膽固醇(total cholesterol，TC)水平。③胰島功能及相關因子：治療前后分別采用化學發光法進行空腹胰島素(fasting insulin，FINS)測定，利用穩態模型評估法進行胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistent，HOMA-IR)的計算，HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5；并采用酶聯免疫吸附法進行單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotaxis protein-1，MCP-1)、脂聯素(adiponectin，APN)、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor 1，IGF-1)水平的測定，試劑盒為上海酶聯生物科技有限公司產品。④促排卵結局：對比兩組患者排卵率、妊娠率及治療期間卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發生情況。其中，排卵判定標準：原有竇卵泡無增大，且未見優勢卵泡形成，判定為無排卵；卵泡縮小優勢卵泡(<14 mm)，未破裂卵泡黃增大，同時具有黃素化出現，則判定為排卵失敗；優勢卵泡(>20 mm)完全消失或明顯減小，則認為排卵成功。妊娠的判定：門診隨訪1年，觀察記錄患者妊娠情況(當超聲檢查發現妊娠囊，則判定為臨床妊娠)。OHSS的診斷與分級標準：輕度，患者有輕度惡心、嘔吐、腹瀉表現，無明顯腹脹，卵巢體積出現增大，但直徑<5 cm，實驗室指標未見明顯改變；中度，惡心、嘔吐、腹瀉嚴重，B超提示明顯腹水，卵巢直徑為5～12 cm，紅細胞壓積>41%，白細胞計數每毫升>15×10個；重度，輕重度腹部癥狀，同時伴隨頑固性惡心、嘔吐，超聲顯示卵巢直徑>12 cm，腹水征呈陽性，可伴隨胸腔積液，尿量減少甚至無尿，紅細胞壓積>55%，白細胞計數每毫升>25×10個。

1.5 療效評價 療效標準參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》制定。顯效：臨床癥狀(月經紊亂、脫發、多毛等)明顯好轉，性激素(E、T、LH/FSH)復常；有效：臨床癥狀有好轉，性激素水平改善；無效：臨床癥狀無好轉，性激素未見明顯改善。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率為91.67%(55/60)，對照組為76.67%(46/60)，兩組差異有統計學意義(

χ

=5.065，

P

=0.024)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后性激素水平比較 兩組患者治療前E、T、LH/FSH水平進行比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)；兩組患者治療后E、T、LH/FSH水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(

P

<0.05)；兩組患者治療前后E、T、LH/FSH水平的差值進行比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.3 兩組患者糖脂代謝指標比較 兩組患者治療前糖脂代謝指標進行比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)；兩組患者治療后FPG、TG均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(

P

<0.05)；兩組患者治療前后FPG、TG水平的差值進行比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)；兩組患者治療后糖化血紅蛋白、TC水平及其治療前后的差值進行比較，差異均無統計學意義(

P

>0.05)。見表4。

表4 兩組患者糖脂代謝指標比較

2.4 兩組患者胰島功能及相關因子水平比較 治療前，兩組患者胰島功能及相關因子水平進行比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)；治療后，觀察組患者FINS、HOMA-IR、MCP-1、IGF-1水平低于對照組，APN高于對照組，差異均有統計學意義(

P

<0.05)；兩組患者治療前后FINS、HOMA-IR、MCP-1、IGF-1、APN的差值進行比較，差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者胰島功能及相關因子水平比較

2.5 兩組患者促排卵結局比較 兩組患者均無失訪病例。觀察組患者排卵率及1年妊娠率均高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。治療期間，觀察組患者無一例發生OHSS，對照組7例(輕度5例、中度2例)，兩組患者OHSS發生率比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表6。

表6 兩組患者促排卵結局比較[例(%)]

2.6 兩組患者安全性比較 治療期間，觀察組患者發生6例惡心嘔吐，3例腹痛腹瀉，陰道出血1例，不良反應發生率為16.67%(10/60)；對照組患者惡心嘔吐5例，陰道出血2例，不良反應發生率為11.67%(7/60)；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(

χ

=0.617，

P

=0.432)。

3 討論

對于有生育愿望的PCOS患者，促排卵治療是首要且關鍵的一步。克羅米芬是公認的一線促排卵藥物，但其抗雌激素作用不利于子宮內膜生長，影響宮頸黏液的產生，不利于胚胎著床，進而造成“高排低孕”的現象，且易導致多胎妊娠等不良情況，且部分患者存在藥物抵抗。因此，如何提高克羅米芬耐藥PCOS的療效具有重要意義。本研究結果表明，二甲雙胍聯合來曲唑治療克羅米芬耐藥PCOS患者療效顯著，能夠促進排卵、妊娠。

來曲唑是一種芳香化酶抑制劑，能夠通過降低芳香化酶活性，抑制雌激素表達，使得雌激素對下丘腦的負反饋作用減弱，LH激素產生減少，從而發揮促排卵作用。在PCOS促排卵治療中，來曲唑能發揮出與克羅米芬相當的效力。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可通過促進腸道對葡萄糖的吸收，抑制肝糖元異生，并促進葡萄糖在外周組織的利用，從而有效調節糖脂代謝及性激素水平。此外，二甲雙胍還可抑制腸壁細胞對葡萄糖的攝取、降低血漿血脂，促進月經周期恢復，降低雄激素表達，從而發揮PCOS治療作用。本研究結果顯示，二甲雙胍聯合來曲唑治療克羅米芬耐藥PCOS可獲得較好療效，能夠改善患者性激素水平及糖脂代謝，提高排卵率及妊娠率,與馬兆文等研究結果一致。分析原因：二甲雙胍能夠促進內分泌調節軸功能的恢復，抑制胰島素增高所引起的異常信號傳導，減少影響卵巢排卵的相關因素，從而有利于來曲唑促排卵作用的發揮。

IR在PCOS發病中有著重要作用，胰島素及相關生長因子與胰島素受體相互作用，致使性激素代謝紊亂，進而影響卵巢功能，導致排卵障礙。此外，多種細胞因子與PCOS的病理過程相關，MCP-1可通過趨化、激活單核細胞，導致脂肪組織大量堆積巨噬細胞，從而參與IR等過程；IGF-1的過度表達可上調卵巢對LH的敏感性，增加卵巢募集數目，從而影響優勢卵泡的形成；APN可提高胰島素敏感性，改善IR狀態。本研究結果表明，二甲雙胍聯合來曲唑能夠有效調節MCP-1、IGF-1、APN表達，改善IR狀態，對促進PCOS患者排卵妊娠有重要意義。

OHSS是促排卵過程中使用外源性促性腺激素過度刺激卵巢而導致的并發癥，給患者造成極大痛苦，對控制OHSS的發生尤為重要。本研究結果顯示，二甲雙胍聯合來曲唑能夠有效降低PCOS患者治療過程中OHSS發生率。OHSS的發生與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達增高，卵巢內毛細血管大量生成、通透性增加有關；而二甲雙胍作為胰島素增敏劑，能夠降低VEGF表達，從而發揮預防OHSS的作用。對于已發生OHSS的患者，應積極予以對癥治療，以減輕痛苦，改善預后。本組7例患者發生OHSS，均為輕中度，予以一般處理(臥床休息、避免劇烈運動、鼓勵多飲水等)，必要時，予以補液等對癥治療，均于1～2周內緩解。本研究中，對照組患者OHSS發生率為11.67%，高于既往研究結果，可能與本組患者身體質量指數偏高有關。研究表明，身體質量指數偏高是行促排卵治療患者OHSS的危險因素，因此，對于PCOS肥胖患者，尤需注意加強OHSS的預防。

綜上所述，對于克羅米芬耐藥PCOS患者，二甲雙胍聯合來曲唑治療能夠改善糖脂代謝及性激素水平，調節胰島功能，提高排卵率及妊娠率。但本研究樣本量小，其所得結果仍需進一步研究證實。