沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的療效

陽 飛 王 芳 尹濤源

我國慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患病率高達0.9%，作為多種心血管疾病的終末期表現，本病臨床表現復雜，病情多變，隨著疾病進展可導致惡性心律失常、心源性猝死，當前CHF的藥物治療仍以“金三角”方案為主，即血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ACEI/ARB)、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑，但患者5年生存率仍僅為50%左右，預后較差。沙庫巴曲纈沙坦在2015年經美國食品和藥品監督管理局批準用于心力衰竭，PARADIGM-HF(prospective comparison of ARNI with ACE-I to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure)試驗證實，沙庫巴曲纈沙坦可使CHF患者心血管死亡及心力衰竭再入院率下降20%和21%。但沙庫巴曲纈沙坦上市時間較短，尤其是沙庫巴曲纈沙坦在國內人群中的臨床試驗仍有待補充及完善。鑒于此，本研究擬通過前瞻性對照研究方式觀察沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的療效及對患者心室重構、可溶性ST2受體(soluble ST2,sST2)、B型尿鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin Ⅰ,hs-TnI)的影響，以期為沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為三亞中心醫院2018年1～12月收治的CHF患者。納入標準：①符合CHF診斷標準；②CHF病程>3個月；③紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；④左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%；⑤入組前無沙庫巴曲纈沙坦、貝那普利治療史；⑥依從性良好，自愿參與治療后跟蹤隨訪；⑦患者自愿簽署知情同意書。排除標準：①急性代償性心力衰竭者；②癥狀性低血壓者；③重度肝腎功能損傷者；④既往有出血性水腫者；⑤心力衰竭病因為心肌浸潤性病變、遺傳學異常、免疫及炎癥介導的心肌損害、心臟毒性損傷者；⑥體質或對研究所涉及藥物過敏者。按納入與排除標準最終納入108例患者，隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組54例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組均參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》接受規范心力衰竭治療，接受利尿劑、洋地黃、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻斷劑治療。對照組在標準治療基礎上聯合貝那普利(Novartis Pharma AG，H20160689)，單次劑量10 mg，每天1次。觀察組則在標準治療基礎上聯合沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG，H20170364)治療，單次劑量25 mg，每天2次，間隔2～4周倍增劑量，逐漸將劑量調整至每次50 mg，并以此為維持劑量，每天2次。兩組療程均為12個月。

1.3 觀察指標 ①一般資料：查閱電子病歷統計包括年齡、性別、身體質量指數(body mass index，BMI)、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、NYHA分級、心力衰竭病因、收縮壓、舒張壓、肌酐、尿素氮、血清鉀。②療效指標：分別于治療前后應用多普勒彩色超聲診斷儀檢測左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume, LVESV)﹑左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、LVEF。③心室重構指標：分別于治療前后應用多普勒彩色超聲診斷儀檢測左室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左室舒張末期內徑(left ventricularenddiastolic diameter,LVEDD)、舒張期室間隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、 左心室質量指數(left ventricular mass index,LVMI)。④sST2、BNP和hs-TnI：采集治療前后患者晨間空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心后取血清-80℃保存待測，應用酶聯免疫吸附法檢測血清sST2、BNP水平，應用羅氏CobasE601免疫分析儀檢測hs-TnT水平。⑤隨訪結果：所有患者均接受跟蹤隨訪，隨訪時間12個月，統計隨訪期間心源性死亡、全因死亡及心力衰竭再入院例數；同時對兩組治療后藥物相關不良反應進行統計，不良反應包括癥狀性低血壓、高血鉀、血管性水腫等。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療后兩組患者LVESV、LVEDV下降，LVEF上升，兩組上述指標治療前后差值比較，差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者心室重構指標比較 治療后兩組患者LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI均較治療前下降，兩組上述指標治療前后差值兩組比較差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 兩組患者心室重構指標比較

2.3 兩組患者sST2、BNP、hs-TnT水平比較 治療后兩組患者sST2、BNP、hs-TnT較治療前下降，兩組治療前后sST2、BNP、hs-TnT差值比較差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表4。

表4 兩組患者sST2、BNP、hs-TnT水平比較

2.4 兩組患者隨訪情況比較 兩組患者不良反應發生率及心源性猝死發生率比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)，但觀察組心力衰竭再入院率低于對照組(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者隨訪情況比較[例(%)]

3 討論

心功能下降、心室重構作為CHF的重要病理特征，LVESV、LVEDV、LVEF與LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI則分別是反映心功能與心室重構的超聲指標，也是評價CHF治療效果的重要依據。本研究中，經治療后兩組LVESV、LVEDV下降，LVEF上升，心室重構指標LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI也較治療前明顯下降，提示貝那普利、沙庫巴曲纈沙坦治療CHF均可使患者心功能改善獲益。貝那普利主要通過肝內水解后競爭性抑制血管緊張素轉化酶生成發揮降壓、改善心肌代謝、促進心功能恢復，并通過降低血管周圍阻力及心臟負荷改善心排量來發揮治療作用。沙庫巴曲纈沙坦則是腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑的復合物，可發揮雙重調節機制，主要通過抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS)及對利鈉肽系統的調節作用改善心功能、逆轉心室重構。但本研究顯示，觀察組LVESV、LVEDV下降差值，心室重構指標LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI下降差值及LVEF上升差值均高于對照組。提示應用沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者心功能、心室重構的改善更顯著。與張相杰等的研究結論相似。

sST2是反映心肌纖維化的重要指標，當心肌受到機械應力損傷時，血清中過表達的ST2可導致其缺乏足夠的保護作用，引起心肌肥大及心肌纖維化，也是心肌重構及心功能障礙發生的重要病理基礎。陳莉等也報道，應用沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低患者sST2水平，且這一獲益優于常規使用ACEI/ARB。BNP是臨床相對常見的心肌損傷標志物，當心臟容量、壓力負荷變化、心肌缺血等因素影響后，BNP可明顯上升。hs-TnT則是典型的心肌損傷標志物，其對心肌細胞組織有高特異性，心肌受損時hs-TnT可明顯上升。本研究顯示，治療后兩組患者sST2、BNP、hs-TnT較治療前下降，觀察組治療前后的sST2、BNP、hs-TnT下降差值均低于對照組。由此可見，較應用貝那普利，沙庫巴曲纈沙坦對心肌肥厚、心肌纖維化、心功能的改善更顯著。

沙庫巴曲纈沙坦可擴張血管，降低外周血管阻力，引發癥狀性低血壓；另沙庫巴曲纈沙坦對AngⅡ活性有抑制作用，這在一定程度上導致腎小球小動脈收縮功能下降，依賴AngⅡ的醛固酮排鉀量也隨之減少，從而導致腎小球濾過率下降，引發腎功能不全及高鉀血癥。因此沙庫巴曲纈沙坦在發揮優勢療效的同時也存在一定潛在風險。本研究顯示兩組患者癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應發生率差異無統計學意義，與既往報道結論相符，均提示沙庫巴曲纈沙坦安全性良好。CHF患者出院后再入院的高發時間段多為住院后1～3個月內，臨床將這一時間段稱為心力衰竭易損，該時間段的全因死亡風險增加4倍，但這一風險可隨出院時間延長而呈逐漸降低趨勢。本研究對兩組患者開展為期一年的隨訪，結果顯示，兩組心源性猝死發生率差異無統計學意義，但觀察組心力衰竭再入院率顯著低于對照組。Pieter等也報道，沙庫巴曲纈沙坦可降低患者再入院率。司金萍等報道沙庫巴曲纈沙坦不僅能顯著降低心力衰竭再入院率，還可明顯降低CHF患者全因死亡率，這與本研究結論存在差異。可能因本研究樣本量相對較小所致，若擴大樣本量或可將差異顯著化。

綜上所述，相較貝那普利，CHF患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療療效更佳，對心室重構、心肌纖維化、心功能等的改善更顯著，且安全性良好，并能顯著降低心力衰竭再入院率；但沙庫巴曲纈沙坦與貝那普利對CHF患者心源性猝死發生率的影響仍有待探究，考慮本研究樣本量較小，擬在下階段采集更大樣本量后持續補充及完善。