肺腺癌患者Ki-67表達與EGFR突變及預后的關系

杜鳳華 閔旭紅 梅曉冬

肺癌是最為常見的惡性腫瘤，嚴重危及人類健康。肺癌中非小細胞肺癌占比80%，其中肺腺癌又占非小細胞肺癌的60%。研究報道，40%～80%的非小細胞肺癌存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變，肺腺癌的EGFR突變率遠遠高于肺鱗癌。EGFR是酪氨酸激酶活性的細胞膜受體，主要參與腫瘤細胞的增殖、遷移和血管生成，并可抑制凋亡及藥物抵抗，EGFR敏感突變是EGFR抑制劑(EGFR -tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)療效的可靠預測標志，目前EGFR-TKIs已廣泛應用于肺腺癌的治療。增殖細胞核抗原(簡稱Ki-67)與腫瘤的發生、發展、轉移密切相關，可用來評估腫瘤患者的預后。本文主要探討肺腺癌患者Ki-67表達情況與EGFR突變及對患者預后的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年1～12月在安徽省胸科醫院住院并行CT引導下經皮肺穿刺活檢確診為ⅢB～Ⅳ期的肺腺癌患者64例。使用免疫組織化學方法檢測患者病理組織中Ki-67的表達情況，以Ki-67≥26%定義為高表達，將患者分為Ki-67高表達組(40例)和低表達組(24例)。肺腺癌診斷標準采用美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)指南。納入標準：①均為CT引導下經皮肺穿刺活檢確診的尚未接受化療、放療的肺腺癌患者；②NCCN指南腫瘤分期為ⅢB期/Ⅳ期患者，且CT檢查有可測量病灶；③美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評分為0～2分，預計生存時間大于3個月，無嚴重心、肺等基礎疾病；④EGFR突變均為常見單基因突變患者。排除標準：①存在多個以及少見EGFR基因位點突變者；②合并肺外的其他原發腫瘤者；③因合并重癥感染，消化性潰瘍而中斷服藥的患者；④有嚴重的心血管疾病及肝、腎功能不全者。

1.2 方法 采用免疫組化方法檢測肺腺癌患者病理組織中Ki-67的表達情況，根據Beesley分級法分為高表達組(Ki-67≥26%)和低表達組(Ki-67<26%)，其中高表達組40例，低表達組24例。按照肺腺癌標準治療方案，37例EGFR突變陽性患者均選擇靶向或者靶向聯合化療治療，27例EGFR突變陰性患者均行化療治療。治療期間每8周行療效評估，化療結束后每隔3～6個月行一次胸部CT和血液腫瘤標志物檢查，對懷疑復發的患者，采用PET檢查或病理活檢確診。所有患者均隨訪至死亡或研究截止日期(2019年12月31日)，統計患者的無進展生存期(progression free survival, PFS)，即開始用藥至疾病進展的時間；統計患者的總生存期(overall survival, OS)，即開始用藥至患者出現死亡或本研究截止日期。本研究截止日期為2019年12月31日。

1.3 統計學方法 應用SPSS 23.0進行統計分析。計數資料用百分比表示，采用Fisher精確檢驗或

χ

檢驗，等級資料用非參數秩和檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線進行生存分析，采用Log-rank檢驗法比較兩組生存率差異，以

P

<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組性別、吸煙狀態比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)，年齡<75歲的Ki-67高表達患者占比較高(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(例)

2.2 兩組EGFR基因突變情況比較 Ki-67高表達組EGFR突變率高于Ki-67低表達組(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組EGFR基因突變情況比較[例(%)]

2.3 兩組生存期比較 Kaplan-Meier曲線的生存分析結果顯示，Ki-67高表達組和Ki-67低表達組PFS比較，差異無統計學意義(

χ

=2.563，

P

=0.109)；Ki-67高表達組較Ki-67低表達組OS低(

χ

=7.457，

P

=0.006)。見圖1、2。

圖1 兩組無進展生存期比較 圖2 兩組總生存期比較

3 討論

肺癌是死亡率最高的癌癥，對人類的健康和生命有極大威脅。肺癌的早期診斷對改善肺癌患者預后至關重要，Ki-67抗原是細胞周期和增殖的標志物，常用于評估細胞增殖情況，是影響非小細胞肺癌患者生存的不良因素。研究Ki-67表達與EGFR突變及預后的關系可以為肺腺癌患者早期檢測和個體化治療提供基礎和指向作用。

關于Ki-67表達與EGFR突變情況的相關性研究較少，本研究中Ki-67高表達組EGFR突變陽性患者較多(27/40例，占比67.5%)，與Ki-67低表達組(10/24例，占比41.7%)相比較，差異顯著(

P

=0.043)，而韓義明等對143例非小細胞肺癌患者Ki-67表達的相關性分析結果顯示，EGFR基因突變率在Ki-67陰性組為59.0%，在Ki-67陽性組為46.5%，兩組相比差異不顯著(

P

>0.05)。本研究結果與此不一致，可能跟研究對象以及研究對象EGFR突變率不同有關，在非小細胞肺癌中，肺鱗癌EGFR突變率較肺腺癌低，一項172例肺鱗癌患者靶向治療的相關研究中,EGFR基因敏感突變15例,突變率僅為8.7%。韓義明等是針對非小細胞肺癌的研究，本研究僅針對肺腺癌進行研究，故研究結果存在差異。

本研究對64例肺腺癌患者的觀察研究提示，Ki-67高表達組患者總生存率低于Ki-67低表達組患者，與馬禮鴻等研究結果一致。許學宗等研究認為Ki-67的表達情況與非小細胞肺癌的發生、進展等密切相關，在乳腺癌等腫瘤相關研究中,Ki-67也被認為與患者生存緊密相關。本研究還提示年齡<75歲的Ki-67高表達患者占比較高，Ki-67在老年患者中表達較低可能跟老年人腫瘤生長緩慢，且腫瘤倍增時間較長有關。

綜上所述，Ki-67高表達者EGFR突變陽性率較Ki-67低表達者高，總生存率較Ki-67低表達者低，可能是肺腺癌患者的潛在預后指標。本研究樣本量小，結論可能存在一定偏倚，后續擬擴大病例數進行深入研究，以驗證本研究結論。