阿爾茨海默病診斷標準的變遷：2021年版國際工作組標準解讀

丁賽能，馬小茜，趙倩華,,

1.復旦大學神經病學研究所，上海 200040

2.復旦大學附屬華山醫院國家老年疾病臨床醫學研究中心，上海 200040

3.復旦大學附屬華山醫院神經內科，上海 200040

4.復旦大學附屬華山醫院國家神經疾病醫學中心，上海 200040

5.復旦大學腦科學前沿科學中心，上海 200040

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種慢性進展的神經退行性疾病，具有發病率高、醫療成本高以及精神負擔重等特點，是全球共同面臨的重要健康問題。以AD 為代表的癡呆，在全球范圍內累及4 700 萬例患者，至2050 年，該人數將增至3 倍。中國60 歲以上癡呆患者已逾1 000 萬例（其中約60%為AD 患者），占全球癡呆患者人數的1/4，是患病人數最多的國家。AD 對于老齡化日趨嚴峻的中國而言，是刻不容緩的醫療、經濟和社會難題。

近年來，隨著對AD 發病機制認識的不斷深入，以影像學和體液標志物為代表的早期診斷技術不斷涌現，帶來如下改變：（1）促使AD 的診斷和干預窗口大幅度前移；（2）推動AD 診斷標準更新迭代；（3）為疾病修飾治療（disease modifying therapy，DMT）的研發奠定基礎。2011 年之后發表的各版AD 診斷標準都倚重生物學標志物的檢測，將AD 從一種臨床疾病推進為臨床-生物學實體，甚至是純生物學概念。在2021 年發表的國際工作組診斷建議中，DUBOIS 等對此進行了審慎而嚴謹的思考，強調臨床表型仍是AD 診斷的基礎和出發點。

本文回顧了AD 診斷標準的變遷，并與現今較為常用的AD 診斷體系進行比較，旨在為從事AD 相關工作的臨床醫師和科研人員提供參考。

1 AD 主要診斷體系的比較

目前較常使用的AD 診斷體系包括：美國國立神經病語言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病協會（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）標準、美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協會（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）標準/框架以及國際工作組（International Working Group，IWG）標準/推薦意見。其中，1984 版NINCDS-ADRDA 標準中對生物學標志物不作為強制要求，仍是目前臨床應用最廣的診斷體系。NIA-AA 和IWG 標準體系要求進行PET 檢查以及腦脊液β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白檢測，主要適用于科學研究。此外，NIA-AA 系列標準側重于強調AD 的早期診斷，提出了臨床前AD 的概念；IWG 標準仍將臨床表型作為診斷的重要依據，對不典型AD 作出了明確定義。表1 列出各診斷體系的適用場景以及對生物學標志物的相應要求。

表1 AD 經典診斷標準的比較

2 AD：生物學概念還是臨床實體？

在2021 年版IWG 推薦意見中，強調AD 的診斷仍應是基于臨床-生物學，即要求同時存在AD 特定臨床表型（表型陽性）以及AD 病理學方面Aβ 和Tau 蛋白均為陽性的證據（即生物學標志物陽性），方可考慮AD 診斷。

當認知測試和生物學標志物的檢測結果接近臨界點，診斷AD 應謹慎。可考慮重復測量生物學標志物，同時完善其他神經退行性病變檢測（如18F-氟代脫氧葡萄糖PET 等），或進行臨床隨訪。

AD 還可能與其他腦病理學改變共存，包括α-突觸核蛋白病、血管病變、非AD Tau 病變和TAR DNA 結合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43，TDP-43）病理學改變。其他的神經退行性疾病尸檢結果也顯示，AD 樣病變常為共同的病理學改變。在上述情況下，AD 標志物均可呈陽性。臨床醫師應根據表型和隨訪情況來確定最終的診斷，而避免單純依賴生物學檢測進行診斷。部分復雜案例的最終確診，仍需依賴尸檢。

生物學標志物檢查受到不同國家和地區檢測可獲得性、經濟成本和醫療支付范圍的限制。許多情況下，無法開展AD 標志物檢測，此時應對患者進行臨床綜合征診斷（如遺忘型AD 或logopenic原發性進行性失語癥），并且仍可進行嚴重度分級，并給予相應的治療。

3 重視AD 的臨床表型

在2021 年版IWG 推薦意見中，將臨床表現分為3 種類型，并給出了對應的生物學標志物的診斷價值。

3.1 常見的AD 表型

包括海馬型遺忘綜合征（典型）、后部皮質萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）變異型和logopenic 原發性進行性失語癥。在臨床癥狀符合常見表型的患者中，Aβ 和Tau 蛋白生物學標志物陽性可作為AD 的診斷依據。其中，Aβ 和Tau蛋白生物學標志物必須同時呈陽性。

3.2 少見的AD 表型

包括行為或執行功能障礙變異型、皮質基底節綜合征（corticobasal syndrome，CBS）、原發性進行性失語癥的非流利變異型和原發性進行性失語癥的語義變異型。此類患者若同時存在Aβ 和Tau蛋白等生物學標志物陽性，則考慮很有可能是AD。

3.3 其他的AD 表型

路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）、理查森綜合征（Richardson’s syndrome）、亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）和肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）與AD 相關性不強，即便AD 標志物陽性，診斷時也不應優先考慮AD。在這種情況下，AD 可能不是驅動臨床表型的責任病因，而只是一種共同的病理改變。

4 AD 的生物學標志物檢測及其適用人群

AD 的生物學標志物檢測主要包含Aβ 和Tau蛋白的病理學檢測。推薦的Aβ 病理學檢測：（1）腦脊液中Aβ42 降低，Aβ40/Aβ42 比值升高，其中Aβ40/Aβ42 比值的診斷價值更高；（2）分子PET 檢查顯示，Aβ 標準化攝取值比率高于劃界值。推薦的Tau 蛋白病理學檢測：（1）腦脊液中磷酸化Tau 蛋白升高；（2）分子PET 檢查顯示，Tau 蛋白標準化攝取值比率高于劃界值。值得注意的是，腦脊液中的總Tau 蛋白濃度在其他疾病（如腦外傷和克雅氏病等）中可有不同程度的升高，因此不推薦其作為AD 特異的診斷標志物。

根據迄今為止的研究結果，對于認知功能正常的無癥狀患者，尚無足夠證據預測生物學標志物陽性狀態（Aβ 陽性和Tau 蛋白陽性）的可靠臨床軌跡。因此，在2021 年版IWG 推薦意見中，不推薦對認知功能正常的個體進行上述生物學標志物的檢測。未來，如果具有疾病修飾作用的治療或預防方案對延緩疾病顯示出顯著的療效，則可能改變無癥狀患者的生物學標志物檢測需求。

DUBOIS 等根據基因和生物學標志物檢測結果，對個體進行AD 風險分層，分為絕對風險人群、高風險人群以及未確定風險人群。針對不同風險群體，可選擇相應的隨訪、干預和治療措施（表2）。

表2 根據生物學標志物檢測結果對無癥狀人群進行AD 風險分層

5 外周血生物學標志物檢測是否適用于臨床診斷

近年來，高靈敏度檢測平臺如單分子免疫陣列技術和免疫吸附串聯質譜等相繼問世，大幅提升了外周血AD 相關生物學標志物的檢測效率。目前，國內外正在臨床病例和社區老人等不同群體中開展研究，并與經典的PET 和腦脊液檢測進行比較，探索AD 外周血標志物的敏感度、特異度和診斷閾值等，評價其臨床應用的可靠性。在2021 年版IWG 推薦意見中，臨床實踐暫不推薦將外周血血漿Aβ 和Tau 蛋白病理學標志物作為AD 的診斷標準。盡管血漿標志物具有一定的潛力，但在其被廣泛認為是AD 病理（Aβ 陽性和Tau 蛋白陽性）的可靠證據之前，需要進一步的標準化和驗證。

6 總結

AD 的診斷是臨床-生物學的，即要求同時存在AD 的特定臨床表型和AD 病理的生物學標志物證據（Aβ 陽性和Tau 蛋白陽性），其最終診斷需要臨床醫師具備綜合評估臨床癥狀和生物學標志物的專業知識。在臨床實踐中，應重視個體的表型，并將其作為診斷的基礎和出發點。在認知正常的個體中，不建議開展病理生理學方面的生物學標志物檢測。暫不推薦將血漿Aβ 和Tau 蛋白等病理標志物納入AD 臨床診斷標準。應開展深入而嚴謹的科學研究，對相應的生物學標志物開展進一步的驗證。未來，如果DMT 的療效確切且顯著，或將改變生物學標志物檢測的適用群體。