超小劑量的地西他濱治療9例老年中危骨髓增生異常綜合征的療效觀察

翟曉 董嘉堯 姚倩倩 吳秉毅

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組克隆性造血干細胞疾病,是血液系統(tǒng)比較常見的一種惡性疾病。表現(xiàn)為骨髓一系或多系發(fā)育異常、無效造血,可以伴隨原始細胞增多,高危者可以進展為急性白血病。該疾病異質(zhì)性強,自然病程及預(yù)后個體差異很大,多見于老年人。因此國內(nèi)外專家共識一致推薦對MDS患者行個體化治療［1］。近年隨著對MDS發(fā)病機制的深入研究,表觀遺傳學(xué)藥物開始應(yīng)用于MDS的治療。相比于傳統(tǒng)的化療,使用這類藥物提高了治療療效,減少了不良反應(yīng)的發(fā)生,但尚無標準的治療方案。對于老年患者常合并有心、肺、肝、腎等重要臟器的基礎(chǔ)疾病,標準劑量的表觀遺傳學(xué)藥物如地西他濱(decitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)治療時,易發(fā)生感染、出血、心功能不全、肝腎功能異常等不良反應(yīng),導(dǎo)致化療不能按預(yù)定計劃進行,難以達到預(yù)計的療效。因此,本研究減少地西他濱的劑量治療老年中危MDS患者,探討其療效及耐受性、安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象選取南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院 2018年3月～2020年6月期間通過細胞形態(tài)學(xué)、細胞免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)(MICM)分型診斷［2］的老年中危MDS患者9例。根據(jù)WHO 2016修訂分型標準進行分型,9例患者中,男3例,女6例；年齡67～78歲,中位年齡71歲；MDS伴多系血細胞發(fā)育異常(MDS-MLD)3例,MDS伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞(MDS-RS)2例,MDS伴單系血細胞發(fā)育異常(MDS-SLD)1例,MDS伴原始細胞增多(MDS-EB1)3例。9 例骨髓染色體核型中6例正常核型,1例Del16(q11.2),2例復(fù)雜核型；ECOG評分0～1分。見表1。所有患者心肺及肝腎功能未見明顯異常。

表1 9例MDS患者的臨床資料

1.2治療方案 9例患者均采用地西他濱(齊魯制藥有限公司)單藥治療,具體方案為地西他濱 10 mg/d,靜脈滴注>2 h,連續(xù)7 d。每28天為1個療程,至少行4個療程的治療。如果治療過程中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制或者出現(xiàn)嚴重感染及出血等并發(fā)癥,延長患者治療的間期,待骨髓造血功能恢復(fù)至基線水平或感染、出血基本控制,病情平穩(wěn)后再進行下一個療程的治療。其他的支持治療包括：①血細胞輸注：紅細胞在血紅蛋白濃度(HGB)<60 g/L或伴有明顯心悸、氣促、胸悶等貧血癥狀時輸注。血小板在血小板計數(shù)(PLT)<10×109/L時輸注(如有明顯出血傾向,適當放寬指征)。②重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)：在中性粒細胞減少有潛在感染的患者中可以使用。③合并感染時加用抗感染治療。

1.3觀察指標及判定標準 觀察患者的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效觀察的截止時間為2020 年12 月30日。評價終點是ORR及緩解率。參照MDS的IWG療效判定標準［3］,療效分為CR、PR、mCR、HI、SD、PD、Dead。ORR=(CR+PR+mCR+HI)/總例數(shù)×100%。緩解率=(CR+mCR)/總例數(shù) ×100%。4個療程的地西他濱治療后進行療效分析。不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性,根據(jù)美國國立癌癥研究院通用的CTCAE v3.0標準判定。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 9 例患者中,CR 1例,mCR 1例,PR 3例,HI 1例,SD 1例,PD 1例(后改用其他方法治療),Dead 1例(疾病進展放棄)。ORR為66.7%,緩解率為22.2%。

2.2不良反應(yīng)

2.2.1骨髓抑制 9例患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制,其中5例出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制,2例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制,2例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制(1例為粒細胞缺乏,1例為血小板減少)。其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率為44.4%。但所有患者經(jīng)過輸血、G-CSF處理后均脫離粒細胞缺乏及血液輸注。

2.2.2感染 9例患者中5例出現(xiàn)感染,其中4例出現(xiàn)肺部感染,1例出現(xiàn)尿路感染,感染發(fā)生率為55.6%。通過皮下注射 G-CSF及抗感染等治療后均好轉(zhuǎn)。

2.2.3胃腸道反應(yīng) 無患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應(yīng),4例出現(xiàn)Ⅱ級惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng),發(fā)生率為44.4%。給予止吐處理后好轉(zhuǎn)。

2.2.4其他不良反應(yīng) 9例患者均未出現(xiàn)過敏、輸液、出血等不良反應(yīng),1例患者出現(xiàn)肝功能損害,護肝處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

MDS是一種克隆性疾病,具有異質(zhì)性。患者以老年人居多。這些患者常合并免疫功能低下、各種臟器功能不全等,因此尋求治療的目的不是治愈疾病,而是在能較好耐受的前提下,盡可能延緩疾病的進程,改善患者的生活質(zhì)量,延長患者的生存時間。常規(guī)標準劑量的化療及造血干細胞移植均不能接受［4］,必須尋求新的治療方案。老年患者選擇何種合適的治療方案目前尚無標準,各種方案均在探索階段。

常規(guī)化療均為細胞毒藥物,不良反應(yīng)大,老年患者難以耐受,近年來,對MDS的生物學(xué)認識越來越深入,目前認為DNA的過度甲基化是MDS的發(fā)病機制之一。去甲基化藥物能使基因去甲基化,使由于異常甲基化導(dǎo)致沉默的抑癌基因激活,獲得重新表達的能力,促進造血細胞分化［5］。地西他濱是一個嘌呤類似物,是近年來研究較多的一種去甲基化藥物,根據(jù)治療劑量的不同,在治療中有雙重的作用機制。低劑量能激活沉默的抑癌基因表達,促進造血細胞分化；高劑量則具有細胞毒作用,直接殺死腫瘤細胞［6］。已經(jīng)被NCCN指南推薦為MDS的優(yōu)先用藥。適用于初治的中高危MDS及復(fù)發(fā)難治性MDS。研究結(jié)果顯示,地西他濱在使用劑量、治療周期等做不同的變化獲得不同的治療療效,低中危MDS患者也取得了較好的治療療效。地西他濱使患者獲得血液學(xué)改善,穩(wěn)定病情,提高患者生活質(zhì)量,同時延長MDS患者向白血病轉(zhuǎn)化及死亡的中位時間［7-9］。地西他濱主要的不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、肝、腎功能損害及骨髓抑制等。高劑量治療時易出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,合并感染、出血等嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險增大,治療相關(guān)的死亡發(fā)生率增高。老年患者心肺功能差,更難以耐受高劑量地西他濱的治療。目前地西他濱的最佳治療劑量及療程尚在研究中。地西他濱在2006年正式被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療MDS,開始的推薦劑量為15 mg/m2,q.8 h.,持續(xù)3 d,6周為1個療程,但治療相關(guān)的死亡率高。國內(nèi)治療MDS地西他濱的推薦劑量為20 mg/(m2·d),持續(xù)5 d,每4周為1個療程,但多用于年輕患者。一項地西他濱治療低、中危MDS的Ⅱ期臨床試驗中采用地西他濱20 mg/(m2·d),第1～3天或20 mg/(m2·d),第1、8、15天的劑量治療,65例患者中23%獲得ORR,約65%的患者脫離了輸血依賴,表明減低劑量地西他濱治療低、中危 MDS的有效性［10］。因低劑量的地西他濱細胞毒作用弱,需通過多個周期治療,與DNA/RNA結(jié)合,抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,誘導(dǎo)抑癌基因去甲基化,平均治療周期需3～4個。為了進一步探索地西他濱的合適劑量,減少不良反應(yīng),有些學(xué)者采用減低地西他濱劑量的方法來治療老年MDS,獲得一定的療效,但不良反應(yīng)的發(fā)生率仍較高［1,9］。因此,地西他濱治療的最佳給藥劑量及治療周期仍不能確定,地西他濱治療MDS尚無統(tǒng)一。

本研究觀察了9例超小劑量的地西他濱在老年中危MDS患者中的治療療效,ORR高達66.7%。Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為44.4%。非血液學(xué)不良反應(yīng)中,感染發(fā)生率為55.6%,所有不良反應(yīng)均能控制,患者的耐受性較好。每周期50 mg的地西他濱治療老年中危MDS,連續(xù)治療4周期以上,不良反應(yīng)較少,且容易控制,耐受性好,安全性高,為不能耐受高強度化療和造血干細胞移植的老年患者提供了一種新的治療選擇。但本研究僅觀察了9例病例,病例數(shù)量少,且隨訪的時間較短,需擴大樣本量的前瞻性對照性臨床研究來進一步明確超小劑量(10 mg/d))地西他濱治療老年中危MDS患者的療效,確定其最佳的治療周期。