蒼白球T1WI信號強度在新生兒高膽紅素血癥評估中的價值分析

張琳 李蕊 田燕 馬瑞 齊先龍 李開龍

新生兒黃疸是新生兒期常見癥狀之一，正常情況下足月兒約有80%可觀察到黃疸［1］。黃疸發病機制復雜，多種原因引起膽紅素代謝異常，導致血清中膽紅素濃度升高，表現為皮膚黏膜、鞏膜等部位出現黃染。新生兒黃疸以生理性黃疸為主，能自行消退，但高濃度的非結合性膽紅素具有一定的神經毒性，能夠通過血腦屏障，可能引起膽紅素膽病，對神經系統造成不可逆的損傷。

MR 檢查已被廣泛應用于黃疸患兒的早期監測，其目的是了解無典型膽紅素腦病體征的高膽紅素患兒其顱內受損情況。筆者收集228 例本院行新生兒科患兒的影像及臨床資料，分析蒼白球T1WI 信號強度是否與高膽紅素血癥的程度存在關聯。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2015 年1 月～2020 月8 月本院以黃疸收治入院的患兒及對照共228 例，其中男154 例，女74 例，年齡3～20 d，暴露時間2～15 d（暴露時間為患兒自發生黃疸至行MR 檢查時的天數）。

2.納入與排除標準

納入標準：單胎足月新生兒，出生無窒息病史。正常組為無新生兒高膽紅素血癥（neonatal hyperbilirubinemia，NHB）及生理性黃疸的新生兒，其血清總膽紅素（serum total bilirubin，TSB）均小于205 μmol/L，NHB 組患兒血清總膽紅素超過205 μmol/L。排除標準：臨床資料不全，MR 圖像存在偽影；低體重兒；合并缺氧缺血性腦病、先天性腦發育不良等器質性病變；出現尖聲哭、嗜睡、手足徐動、眼球運動障礙、聽覺障礙等明顯的膽紅素誘導的神經功能障礙的核黃癥患兒。

3.NHB 分組標準

分組參照中華醫學分會新生兒學組2014 年制定的診斷標準：（1）輕度高膽紅素血癥：TSB 峰值205.2～256.5 μmol/L；中度高膽紅素血癥：TSB 峰值超過256.5～342 μmol/L；（2）重度高膽紅素血癥：TSB 峰值超過342～427 μmol/L；（3）極重度高膽紅素血癥：TSB 峰值超過427～510 μmol/L；（4）危險性高膽紅素血癥：TSB 峰值≥510 μmol/L。由于TSB 峰值超過510 μmol/L 的患兒較少，將其合并至極重度高膽紅素血癥組。

4.磁共振檢查方法

應用Phillips Achieve 1.5 T MR 掃描儀，檢查前所有患兒根據0.5 ml/kg 口服5%水合氯醛鎮靜。仰臥位，頭先進，T1WI 采用擾相梯度快速場回波（fast field echo，FFE）序列：TR 121 ms，TE 1.74 ms，視野230×180，層厚5 mm，層間距1 mm；T2WI采用快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）序列：TR 4500 ms，TE 100 ms，其他參數同T1WI。

由兩名經驗豐富的影像科醫師進行閱片，通過常規MR 圖像排除腦發育不良及其他顱內器質性病變的患兒，利用MRI 后處理軟件分別于雙側蒼白球、殼核、雙側額葉白質區及雙側額葉皮層選取興趣區（圖1），測量其T1WI 信號強度，取雙側平均值后，分別計算蒼白球與殼核的T1WI 信號強度比值（G/P）、蒼白球與腦白質T1WI 信號強度比值（G/W）、蒼白球與額葉腦皮質T1WI 信號強度比值（G/Gr）、蒼白球信號強度增加值（蒼白球信號強度值-同側額葉白質區的信號強度值G-W）。

圖1 T1WI 上蒼白球、殼核、額葉白質與額葉皮質測量值示意圖 圖2 男，9 d，因肢體抖動入院，無黃疸，血清膽紅素峰值為61.7 μmol/L，T1WI 上蒼白球呈略高信號，其T1WI 信號強度值為1464.59，G/P 值為1.22，G/W 值為1.35，G-W 值為569.49，G/Gr 值為1.24 圖3 男，14 d，因發熱入院，輕度黃疸，血清膽紅素峰值為218.2 μmol/L，T1WI 上蒼白球呈略高信號，其T1WI 信號強度值為1020.08，G/P 值為1.12，G/W 值為1.30，G-W 值為316.92，G/Gr 值為1.22 圖4 女，11 d，發現黃疸5 d 入院，鞏膜輕度黃染，血清膽紅素峰值為317.2 μmol/L，T1WI 示蒼白球呈稍高信號，T1WI 信號強度值為1057.58，G/P 值為1.22，G/W 值為1.31，G-W 值為400.28，G/Gr 值為1.30 圖5 男，7 d，以黃疸入院，鞏膜黃染，精神可，神志清，血清膽紅峰值達388.4 μmol/L，T1WI 示蒼白球呈明顯高信號，T1WI 信號強度值為1526.03，G/P 值為1.27，G/W 值為1.33，G-W 值為621.23，G/Gr 值為1.35 圖6 男，9 d，發現黃膽4 d 入院，鞏膜明顯黃染，精神差，血清膽紅素峰值為497.1 μmol/L，T1WI 示蒼白球呈明顯高信號，T1WI 信號強度值為1793.14，G/P 值為1.23，G/W 值為1.21，G-W 值為585.54，G/Gr 值為1.33

5.統計學處理

采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。使用One-way ANOVA 分析不同組別間T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 的差異，組內多重比較使用LSD 法。用Pearson 分析對蒼白球T1WI 信號強度的比值、增加值分別與膽紅素峰值（serum total bilirubin peak value，TSBP）及暴露時間進行相關性分析；再以日齡作為校正因子進行偏相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1.臨床結果

共納入B0 組（對照組）44 例，B1 組（輕度NHB）13 例，B2 組（中度NHB）24 例，B3 組（重度NHB）115 例，B4 組（極重度-危險性NHB）32 例。

2.MRI 表現

正常對照組新生兒的蒼白球在T1WI 上呈等或稍高信號（圖2），其雙側蒼白球信號稍高于殼核及周圍腦白質信號。NHB 組患兒的蒼白球在T1WI 上呈稍高或明顯高信號，但不同NHB 組患兒T1WI 上蒼白球邊界并無隨NHB 程度的增高而變清晰的趨勢（圖3～6）。

3.不同NHB 組間比較

One-way ANOVA 分析結果顯示：不同NHB 分組間的G/Gr 值差異有統計學意義（P<0.001），而各組間T1G、G/P、G-W 和G/W 值的差異均無統計學意義。兩兩比較結果顯示B0 與B2、B3、B4 組間的G/Gr 值差異有統計學意義（P=0.009、P<0.001、P=0.005），而B2、B3、B4 組間的G/Gr 值無顯著差異（圖2～6，表1）。

表1 不同NHB 分組間的T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 結果比較（）

表1 不同NHB 分組間的T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 結果比較（）

4.蒼白球信號強度的比值、增加值與暴露時間及膽紅素值的相關性分析

如表2所示，G/P 值、G/W值 及G/Gr值隨著暴露時間的延長而降低，Pearson 相關性分析結果分別為G/P 值為弱等級相關（r=-0.197，P=0.008），G/W 值為弱等級相關（r=-0.206，P=0.006）、G/Gr 值為弱等級相關（r=-0.151，P=0.044）。而蒼白球T1WI信號強度、G-W 值與暴露時間無顯著相關性。蒼白球信號強度的比值、增加值與TSBP 無顯著相關性。

表2 蒼白球T1WI 信號強度的比值、增加值與暴露時間及膽紅素值的相關性分析

將日齡作為控制變量，對蒼白球信號強度的比值、增加值與暴露時間及膽紅素峰值進行偏相關分析（表3）。

表3 將日齡作為控制變量，蒼白球T1WI 信號強度的相關值與暴露時間及膽紅素值進行偏相關分析

Pearson 偏相關性分析結果顯示蒼白球T1WI信號強度相關值與膽紅素值及暴露時間均無顯著相關性。

討 論

1.高膽紅素血癥的病理生理

新生兒黃疸是新生兒時期最常見的癥狀，以生理性黃疸為主，在病理情況（缺氧、溶血、感染、酸中毒、藥物不良反應等）下，當血清膽紅素含量超出了血漿蛋白的結合能力或當血腦屏障未發育成熟或被破壞，血中膽紅素進入中樞神經系統產生毒性作用［2］，其病理基礎可能是急性期星形膠質細胞反應、膽紅素在神經細胞的沉積和膽紅素對神經細胞膜的破壞所致［3,4］。體外研究［5,6］顯示神經元暴露于非結合膽紅素下通常伴隨樹突及軸突減少，突起延伸分支減少，細胞增殖減少及凋亡增加等細胞學改變。膽紅素誘導的氧化應激反應和線粒體改變可能是神經元膽紅素損傷的關鍵。膽紅素的神經毒性作用有高度的選擇性，神經元比星形膠質細胞更易損傷，其中蒼白球是最易受累的神經核團，可能與非結合膽紅素對蒼白球高選擇性以及其本身內在易損性有關［7,8］，Gazzin等［9］提出膽紅素神經毒性的區域選擇性，可能是由中樞神經系統中不同區域細胞的膽紅素清除能力存在差異造成的。因此，與以往大部分膽紅素腦病相關研究的切入點相同，本研究也選取蒼白球為研究對象。

2.高膽紅素血癥的MR 表現

普遍認為雙側蒼白球對稱性T1WI 信號強度增高是高膽紅素血癥的特征性MR 表現，但蒼白球縮短T1弛豫時間的原因現在還不是很明確。有學者認為可能由于急性期星形膠質細胞反應性增多，也可能因為膽紅素在細胞的大量沉積，又或是破壞神經細胞膜出現的鈣沉積所致［10,11］。有報道［12］提出蒼白球T1WI 信號強度超過（1155±63）時可認為信號增高，但不同儀器類型及掃描參數間信號強度差別較大，使用信號強度的絕對值來判斷，使其推廣性受限制。本研究228 例患兒應用同一設備、相同序列進行MR 掃描，結果顯示其雙側蒼白球的T1WI 信號強度個體差異較大，其范圍為（1181.14±306.97），NHB 各組患兒的蒼白球T1WI信號強度與對照組間沒有顯著差異，并且相關性分析顯示蒼白球T1WI 信號強度與膽紅素峰值及暴露時間均無顯著相關。以往也有部分發研究［13］提出高膽紅素患兒蒼白球T1WI 信號強度可表現為無明顯異常，且與膽紅素水平無明顯相關性。

3.蒼白球T1WI 信號強度的相關研究

為能更準確客觀準確地降低檢查設備、掃描參數及胎齡等因素數的影響，有學者提出應用蒼白球T1WI 信號強度的增加值（蒼白球信號強度值-額葉白質區的信號強度值）［14］、蒼白球與殼核的比值［15-17］、蒼白球與額葉白質的比值及蒼白球與皮層比值［18］的概念，并發現蒼白球信號強度增加值或比值與血清膽紅素檢測值具有相關性，如賴偉等［16］發現蒼白球與殼核比值可提示高膽紅素血癥的嚴重程度。本研究對228 例新生兒根據血清總膽紅素峰值水平分組，對組間的蒼白球T1WI 信號強度的增加值以及上述相關蒼白球比值進行比較，發現僅蒼白球與皮層的比值在對照組與NHB組間存在差異，而其他蒼白球信號值、比值及增加值在不同組間無明顯差異。蒼白球與皮層的比值在對照組與輕度NHB 組間沒有差異，且中度NHB及以上各組兩兩比較也沒有差異。上述蒼白球T1WI 信號強度與血清總膽紅素峰值及暴露時間進行相關性分析，顯示僅與暴露時間表現呈負相關，但將日齡作為校正因子進行偏相關分析后，上述蒼白球T1WI 信號強度相關值與暴露時間也無顯著相關。歸納其原因有以下幾點：（1）血清膽紅素水平受多方面的影響，除臨床干預前、后血清膽紅素的變化顯著外，新生兒生理性黃膽自身代謝規律對其也有影響，血清膽紅素水平在5～7 d 高峰期后會逐漸下降，大部分實驗研究在測定膽紅素水平時，只是單時間點測量而非動態監測，且機體膽紅素含量波動較大，不同時間點測量的數值相差較大。因此，考慮到應用治療前膽紅素的峰值來消除臨床干預影響的同時，也應該考慮到不同個體就診時間存在差異，從而不能忽略暴露時間因素的影響。（2）新生兒髓鞘化形成過程中，髓磷脂成分的逐漸累積，同樣會引起蒼白球T1WI 信號強度增高，其影像表現與高膽紅素所表現的T1WI信號容易混淆，而且殼核、不同腦區域腦白質髓鞘化時間不同，計算蒼白球T1WI 信號強度比值時將會有影響，即使考慮到日齡的因素，也不能消除個體髓鞘化時間的差異，這也是G/Gr 值受影響較小的原因。（3）膽紅素神經毒性有一定可逆性，血腦屏障及細胞膜可能以轉運蛋白的方式外泵膽紅素以減少其神經毒性，這也可能是在日常工作中發現蒼白球T1WI 高信號自行消失，表現為一過性增高的原因［19,20］。（4）有研究發現，并非單純的膽紅素濃度越高，患兒病情越嚴重，而是取決于體內膽紅素濃度與膽紅素暴露持續時間之間的復雜相互作用以及神經系統自身的易損性和保護能力之間的相互關系［21-23］。（5）體外研究［2］顯示當非結合膽紅素的濃度接近或略高于其水溶性極限時，以可溶性低聚物和亞穩微集物的形式存在，才具有神經毒性，通過破壞線粒體功能、干擾細胞增殖及誘導神經元凋亡等方式影響星形膠質細胞和神經元。而當非結合膽紅素濃度小于等于1.0 μM 或超過70 nM 水溶性極限時，非結合膽紅素則處于一種自發沉淀狀態，不具有神經毒性。這可能是中、重度及極重度膽紅素組間G/Gr 值沒有顯著差異的原因，但體外研究所提出的非結合膽紅素濃度的臨床相關性仍存在爭議，畢竟膽紅素在體內神經毒性作用的生化機制還沒有完全明確。

4.研究的局限性及說明

（1）未收集膽紅素腦病的患兒。回顧性分析我院近幾年以高膽紅素血癥入院的病例發現存在典型臨床癥狀的膽紅素腦病患兒極少，且大部分存在典型癥狀的患兒，臨床已明確診斷且進行常規治療，無需再行磁共振檢查；臨床申請磁共振檢查主要目的是了解無法確診膽紅素腦病的高膽紅素血癥患兒，尤其是極重性或危險性高膽紅素血癥者，了解其顱內神經系統受損情況。（2）本研究絕大多數患兒除黃疸外無臨床癥狀，退黃后出院，復診率低，未收集到遠期預后的相關信息，未能根據預后及復查磁共振的情況進一步分析。

綜上所述，本研究結果與以往多數報道不同，分析其原因，一方面可能與本研究的局限性有關，另一方面可能與膽紅素的生理代謝過程個體差異大、其神經毒性的作用機制復雜，且蒼白球T1WI信號強度受多方面的影響有關，致使除中度以上高膽紅素血癥患兒G/Gr 值會增高外，其他蒼白球T1WI 信號強度測量值以及比值、增加值在NBH 組與正常對照組間的差異無統計學意義，蒼白球T1WI 信號強度與膽紅素水平無顯著的相關性。因此，蒼白球T1WI 信號強度在新生兒高膽紅素血癥評估中的價值仍有待進一步探討。