經顱彩色多普勒發泡試驗聯合經胸超聲心動圖聲學造影在卵圓孔未閉相關神經癥狀病因篩查中的應用價值

王藝曉 劉 禧 侯 穎 梁 媛 程洪瑜 王 佳

隨著人們健康意識和檢查手段的不斷提高，近年來因出現不明原因腦梗死、偏頭痛等癥狀就診的患者越來越多，其病因學的診斷也愈來愈引起臨床醫師的關注。研究［1］發現卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與不明原因腦梗死、偏頭痛、短暫性腦缺血發作、眩暈等腦血管病高度相關，可能由于PFO患者在咳嗽、體力勞動、Valsalva動作時靜脈系統的微栓子可通過未閉合的卵圓孔直接到達顱內從而引起一系列神經系統癥狀，因此明確PFO與上述癥狀之間的相關性對于患者是否能得到有效的治療顯得尤為重要。單純的經顱彩色多普勒（contrast transcranial color Doppler，cTCCD）發泡試驗、經胸超聲心動圖聲學造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）在檢查PFO各有優勢及不足，前者無法探及心腔內結構，對于右向左分流（right-to-left shunt，RLS）類型無法鑒別；后者易被受檢者體型、肺內氣體等因素干擾。目前，判斷PFO的方法聯合應用的研究較少，且鮮有進行臨床癥狀與PFO所致RLS（PFO-RLS）右向左分流嚴重程度相關性的研究。結合目前研究現狀，本研究旨在探討cTCCD聯合cTTE同步化檢查在神經內科4種常見不明原因臨床癥狀病因篩查中的指導價值。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2019年6月至2020年1月我院神經內科確診為偏頭痛（診斷符合國際頭痛疾病分類第3版試行版［2］）、不明原因腦梗死、突發暈厥（診斷符合歐洲心臟病學會暈厥診斷標準［3］）和眩暈的患者182例，男110例，女72例，年齡18～74歲，平均（42.59±11.87）歲；其中偏頭痛者89例，不明原因腦梗死者79例，突發暈厥者5例，眩暈待查者9例（伴有惡心嘔吐、眼球震顫、行走不穩等癥狀）。納入標準：①均行cTCCD及cTTE檢查；②能夠配合及獨立完成標準改良Valsalva動作；③均行頸動脈超聲、肺CTA及雙下肢靜脈超聲檢查，無明確靜脈血栓、動脈狹窄及肺動靜脈畸形、肝肺綜合征、遺傳性出血性毛細血管擴張等疾病；④心電圖、經胸超聲心動圖證實無心房顫動、心律失常、風濕性心臟瓣膜病、心房黏液瘤等心臟器質性疾病。排除標準：①房間隔缺損、室間隔缺損等先天性心臟病者；②心肺功能不全、凝血功能障礙、有食鹽過敏史者；③因嚴重認知障礙導致無法配合者；④未成年患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器：cTCCD檢查使用Philips CX 50便攜式彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1相控陣探頭，頻率2.0～5.0 MHz。cTTE檢查使用GE Vivid E 9彩色多普勒超聲診斷儀，M5S相控陣探頭，頻率3.0～5.0 MHz。Valsalva動作壓力監測裝置使用空軍軍醫大學唐都醫院超聲科自制第一代醫用高精度壓力測量儀。

2.cTTE檢查：將心臟探頭置于患者心尖部，于標準心尖四腔心切面觀察房室腔大小和房間隔連續性，明確房間隔是否隨心動周期左右擺動。經左側肘靜脈置靜脈留置針，連接三通管和兩支10 ml注射器。一支注射器內置8 ml生理鹽水+1 ml患者自體血液+1 ml空氣，兩支注射器間快速相互推注振蕩20次以上，形成空氣生理鹽水造影劑；于靜息狀態下和標準Valsalva動作后快速團注造影劑各一次。記錄左房、左室微栓子信號。cTTE診斷PFO-RLS陽性標準［4］：平靜呼吸時，右心微氣泡充盈后5個心動周期內，在左心系統觀察到微氣泡顯影，判斷RLS多來源于PFO；超過5個心動周期多考慮為肺動靜脈畸形通道。Valsalva動作后，右心微氣泡充盈后3個心動周期內，在左心系統觀察到微氣泡顯影，判斷RLS多來源于PFO；超過5個心動周期多考慮為肺動靜脈畸形通道。根據單幀圖像上左心腔內出現的微栓子信號數量將PFO-RLS分級：0級（無RLS），左心腔內無微泡；Ⅰ級（少量），每幀1～10個；Ⅱ級（中量），每幀11～30個；Ⅲ級（大量），＞每幀30個或左心腔幾乎充滿微泡。

3.cTCCD檢查：患者取左側臥位，專用監護頭架固定于患者頭部，探頭置于右側顳窗，調至單通道雙深度模式，監測深度50～60 mm，輕微調整探頭方向，出現清晰右側大腦中動脈頻譜后固定探頭，囑患者保持體位，不活動，記錄右側大腦中動脈微栓子信號。cTCCD診斷PFO-RLS陽性標準［4］：平靜呼吸時和Valsalva動作后，10 s內TCCD頻譜上出現單向微栓子高信號為陽性診斷標準；根據微栓子信號數量進行分級：0級（無RLS），無微栓子信號；Ⅰ級（少量），單側1～10個；Ⅱ級（中量），單側＞10個、非簾狀；Ⅲ級（大量），微栓子信號呈簾狀。

4.患者平靜呼吸時和Valsalva動作后均重復行2次以上cTCCD聯合cTTE同步化檢查，觀察5個心動周期內左心系統及10 s內大腦中動脈出現微栓子信號為PFO-RLS陽性，未出現微栓子信號為PFO-RLS陰性。因本研究為cTCCD聯合cTTE的同步化檢查，患者需保持左側臥位，故cTCCD僅能觀察到單右側大腦中動脈的微栓子信號，易造成cTCCD檢查結果出現假陰性或分級不準確的可能（栓子信號可能出現在左側大腦中動脈），因此若cTCCD與cTTE PFO-RLS陽性結果有沖突，以cTTE在3～5個心動周期內觀察到的心腔內微栓子信號數量為準，并重復行2次以上確保其結果準確性。

以上所有操作均由兩名高年資醫師和一名護士配合完成；全程連接心電圖監測心率。

三、統計學處理

應用SPSS 23.0統計軟件，Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗數據符合正態分布，計量資料以±s表示，組間比較行t檢驗；計數資料以例或率表示，單因素分析行χ2檢驗，當理論頻數T＜5或n≥40時，行連續校正的χ2檢驗；當理論頻數T＜1或n＜40時，采用Fisher精確概率法；非正態分布的多個獨立樣本比較行Kruskal-WallisH檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、PFO-RLS陽性者與PFO-RLS陰性者一般資料比較

182例患者中，通過cTCCD聯合cTTE同步化檢查提示PFO-RLS陽性109例（59.9%），陰性73例（40.1%）。PFO-RLS陽性者中女性、存在房間隔擺動和具有長期吸煙史者比例均高于PFO-RLS陰性者，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；二者年齡及糖尿病、高脂血癥、冠心病比例比較差異均無統計學意義。見表1。PFO-RLS不同分級患者在女性、長期吸煙史和房間隔擺動方面比較差異均無統計學意義，見表2。

表1 PFO-RLS陽性者與PFO-RLS陰性者一般資料比較

表2 PFO-RLS不同分級患者3種相關因素的分布比較 例

二、4種臨床癥狀在PFO-RLS不同分級中的分布比較

4種患者在PFO-RLS不同分級的總體分布比較差異有統計學意義（H C=13.045，P=0.005）；僅不明原因腦梗死、突發暈厥者在PFO-RLS不同分級分布比較差異有統計學意義（P=0.015），其中突發暈厥者存在大量PFO-RLS比例顯著不明原因腦梗死，差異有統計學意義（80.00%vs.20.25%，P＜0.05）。見表3和圖1，2。

圖1 判斷PFO-RLS分級cTTE圖

表3 4種臨床癥狀在PFO-RLS不同分級中的分布

圖2 判斷RLS分級右側大腦中動脈cTCCD圖

討 論

卵圓孔是胎兒心臟發育過程中房間隔的一個重要生理性通道，一般情況下，卵圓孔瓣保持貼閉狀態，但當右房壓力一過性大于左房時（如咳嗽、Valsalva動作），左側薄弱的原發隔被推開，導致PFO-RLS的發生［5］。研究［6-7］證實PFO與偏頭痛、短暫性腦缺血發作、隱源性腦梗死等神經內科常見疾病密切相關。PFO引起的上述疾病的發病機制被稱為“反常栓塞”［8］，即空氣栓子或源于下肢深靜脈的栓子通過PFO進入左心系統，造成腦梗死從而引發神經系統癥狀。PFO封堵術可有效預防“反常栓塞”及上述疾病復發［9］。因此，提高PFO-RLS檢出率對于患者是否能得到有效的治療尤為重要。

目前，PFO主要通過經食管超聲心動圖診斷，但其屬于半有創檢查，患者耐受性差，常無法完成Valsalva動作，限制了其廣泛使用。cTCCD不僅對RLS檢測具有高敏感性，還可以根據分級對RLS進行半定量分析，但因其難以觀察房間隔結構，不能判斷微栓子信號來源，故無法區別PFO-RLS與肺動靜脈瘺導致的右向左分流（P-RLS），診斷存在一定的假陽性率。cTTE通過心尖四腔切面觀察房間隔結構，可以更準確地鑒別PFO-RLS與P-RLS。本研究應用cTCCD聯合cTTE同步化檢查對神經內科4種常見臨床癥狀的病因診斷進行全面分析，旨在深入探討PFO-RLS出現及其嚴重程度在這4種臨床癥狀發生和發展中的作用。

本研究對109例PFO-RLS陽性患者與73例陰性患者的一般資料比較發現，PFO-RLS陽性者中女性比例（45.87%）顯著高于PFO-RLS陰性者（30.13%），提示性別（女性）可以作為PFO所致的常見神經內科癥狀的誘因之一，分析其原因可能與女性患者雌激素周期性變化可影響5-羥色胺對腦血管平滑肌的作用進而導致顱內灌注量下降有關，而偏頭痛又可使血小板-白細胞聚集增多，微栓子形成通過卵圓孔而致小動脈栓塞，與腦梗死之間又形成關聯性［10］。同時，本研究結果發現PFO-RLS陽性患者多具有吸煙史及存在房間隔擺動現象（均P＜0.05），研究［11］也證實吸煙為PFO所致的中青年隱源性腦梗死發病因素之一；另外，韓菲等［12］通過流行病學調查發現，吸煙是無癥狀性缺血性腦梗死的獨立危險因素（O R=1.980，P=0.028），本研究結果與之一致。房間隔擺動是指在TTE檢查中觀察到房間隔中部菲薄，隨心動周期左右擺動幅度≥5 mm的現象，文獻［13］報道，房間隔過度活動是PFO所致的隱源性腦梗死的獨立危險因素，本研究與之一致。本研究結果還發現單獨存在吸煙史、房間隔擺動、女性患者PFO-RLS的發生率高于其他患者，但這3個相關因素并不能預測PFO-RLS的嚴重程度。

Tanzi等［14］研究發現，先兆偏頭痛和不明原因腦梗死患者PFO-RLS的檢出率較正常成人顯著增高（39.70%vs.25.50%，P＜0.05），認為PFO可能與上述兩種疾病相關。本研究對出現偏頭痛和不明原因腦梗死患者行cTCCD聯合cTTE檢查發現，偏頭痛、不明原因腦梗死患者PFO-RLS陽性率達64.05%、50.64%，進一步證實PFO與偏頭痛和不明原因腦梗死的密切關系。多數眩暈被認為與前庭功能紊亂有關，但少有報道PFO與眩暈癥狀的相關性，本研究收集9例眩暈待查患者，占總例數的4.95%，但PFO-RLS陽性結果高達77.78%，PFO可能是導致眩暈主要病因之一。暈厥是指一過性的意識喪失，若暈厥反復發作，有猝死可能，故尋找病因并采取措施，具有重大意義。本研究發現突發暈厥患者PFO-RLS陽性率達100%，且大量PFO-RLS的患者高達80.00%，與李茉等［15］研究結果一致，提示突發暈厥與PFO-RLS高度相關。當PFO患者存在大量RLS時，更易出現突發暈厥。

通過對cTCCD聯合cTTE同步化應用，本研究總結以下經驗：①在cTCCD聯合cTTE檢查前，一定要讓患者熟悉Valsalva動作要領，最好有壓力計數器來準確量化壓力參數，使Valsalva動作標準有效；②患者在做Valsalva動作時，造影劑推注時機選擇非常重要，一定要在吹氣結束的瞬間使造影劑到達右房，這樣才可以準確判定Valsalva動作后PFO-RLS分級。

綜上所述，本研究將cTCCD發泡試驗聯合cTTE應用于神經內科不明原因臨床癥狀性腦缺血患者PFO病因的間接篩查，認為不明原因暈厥與心臟PFO所致的大量RLS高度相關，建議出現不明原因暈厥患者可行cTCCD聯合cTTE檢查篩查誘因；對于常規超聲心動圖檢出具有房間隔擺動患者均建議行cTCCD聯合cTTE檢查，確定是否存在PFO-RLS；對于伴有長期吸煙史或女性患者，出現偏頭痛、不明原因腦梗死、眩暈癥狀時，若未找到明確的病因且無聲學造影禁忌時，建議行cTCCD聯合cTTE檢查，有利于臨床進一步診治。