逐水消脹散臍敷治療肝硬化頑固性腹水臨床研究*

黃清華 黃凱舟 蔣開平 崔海珺

腹水是失代償期肝硬化患者嚴重并發癥之一，肝硬化患者約1/4可并發腹水[1]。肝硬化患者一旦出現腹水，則1年病死率約15%、5 年病死率為44%～85%[2,3]；若發展成肝硬化頑固性腹水(Refractory ascites,RA)，則1年病死率更高達60%以上[4]。因此，肝硬化RA患者臨床救治面臨重大挑戰。針對肝硬化RA治療，西醫目前尚無理想的方法，多以排放腹水，保肝抗炎、利尿、補充白蛋白等對癥治療，雖然這些方法能起到一定的效果，但均具有一定的局限性，如反復排放腹水、運用大量利尿劑，會丟失大量蛋白，增加腎臟負擔，而且常誘發肝腎綜合征、肝性腦病、消化道出血、電解質紊亂等嚴重并發癥[5]。上述這些措施治療主要針對住院患者，費用消耗較大，對患者及家屬構成了嚴重的經濟負擔。因此，積極探索有效實用、操作簡便且費用合理的綜合治療方案以改善患者自覺癥狀、增強治療依從性、提高生存質量，臨床意義重大。本研究探索了基于中醫學原理的逐水消脹散臍敷治療肝硬化RA患者，并通過體質量、腹圍、24 h尿量、丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)、肝功能Child-Pugh分級、腎小球濾過率(GFR)等指標，初步評估臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月—2019年12月在佛山市中醫院肝病科住院的肝硬化RA患者80例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各40例。觀察組40例中，男35例，女5例；平均年齡(49.82±5.64)歲。對照組中，男36例，女4例；平均年齡(48.32±6.57)歲。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準西醫診斷標準參考2017年版《肝硬化腹水及相關并發癥診療指南》[6]：①較大劑量利尿藥物(螺內酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d)治療至少1周或間斷治療性放腹水(4000～5000 ml/次)聯合白蛋白(20～40 g/(次·d))治療2周腹水無治療應答反應；②出現難控制的利尿藥物相關并發癥或不良反應。中醫診斷標準參考2017年版《肝硬化腹水中醫診療專家共識意見》[7]，即以腹部脹滿、小便短少、甚則腹大如鼓、皮色蒼黃、脈絡暴露為主要表現。

1.3 納入標準①符合頑固性腹水診斷標準；②依從性良好且愿意參加本試驗的患者；③年齡18～60歲，男女不限；④均簽署知情同意書。

1.4 排除標準①對所用藥物過敏者; ②腎源性、心源性腹水，合并惡性腫瘤者; ③合并其他嚴重并發癥如消化道出血、肝性腦病、細菌性腹膜炎患者。

1.5 脫落標準所有入選的受試者均有權隨時退出本試驗，腹水存在而尚未完成臨床試驗全程觀察，為脫落病例。雖然療程未滿，但腹水消失而提前結束臍敷治療的，不視為脫落病例。

1.6 治療方法對照組采用常規西醫治療: ①利尿藥: 螺內酯片80 mg，口服，每天1次，以3 d階梯式遞增劑量，最大劑量不超過400 mg/d；呋塞米片40 mg，口服，每天1次，以3 d階梯式遞增劑量，最大劑量不超過160 mg/d。 ②人血白蛋白: 血清白蛋白<30 g/L者，人血白蛋白10 g，靜脈滴注，每天1次。 ③患者臥床休息，嚴格限鹽(3～5 g/d)，血鈉低于125 mmol/L者嚴格限水。④護肝支持治療：5%葡萄糖100 ml+多烯磷脂酰膽堿注射液10 ml，靜脈滴注，每天1次。觀察組在常規西醫治療的基礎上，加用逐水消脹散臍敷治療。逐水消脹散由醋甘遂 20 g，肉桂20 g，姜半夏20 g等藥味組成，研磨粉碎，由佛山市中醫院制劑中心監制為封包敷貼劑(規格25 cm×15 cm)。用法：臍周(神闕穴周圍)皮膚酒精消毒，逐水消脹散預熱后貼敷臍部,膠布固定，每天上午貼敷1 h，每天1次，14 d為一個療程。

1.7 療效指標記錄24 h尿量、腹圍、體質量、Child-Pugh 評分；腎小球濾過率(GFR):MERD簡化公式，即eGFR=186 ×Scr(mg/dl)-1.154×年齡-0.203 (女性按計算結果×0.742)。

1.8 安全性指標治療前后分別復查心電圖、胸片、血常規、尿常規、大便常規。

2 結果

2.1 2組患者治療前后體質量、腹圍、24 h尿量變化比較治療前后，對照組體質量、腹圍及24 h尿量無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)；治療前后，觀察組體質量、腹圍及24 h尿量變化差異有統計學意義(P<0.01)，且24 h尿量明顯多于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后體質量、腹圍、24 h尿量比較 (例，

2.2 2組患者治療前后ALT變化比較2組治療后ALT水平均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；但觀察組治療后ALT降低水平與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者治療前后Child-Pugh評分、腎小球濾過率變化比較2組患者治療后Child-Pugh評分均較治療前明顯改善，差異有統計學意義(P<0.01)，且觀察組治療后Child-Pugh評分改善情況優于對照組(P<0.05)。腎小球濾過率無論本組治療前后或2組治療后相互比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后ALT變化比較 (例，

表3 2組患者治療前后Child-Pugh評分、腎小球濾過率比較 (例，

2.4 不良反應2組患者治療期間，血常規、大便常規、尿常規、腎功能、胸片、心電圖檢查等安全性監測項目均未出現異常變化。

3 討論

肝硬化RA發病機制尚不十分清楚，其中門靜脈壓力升高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)活性增強、低蛋白血癥、淋巴回流受阻等多種因素在肝硬化頑固性RA的形成中發揮了重要作用[1]，尋找最佳治療方案是目前臨床的重點及難點。近年來，中醫外治法在肝硬化RA治療的應用獲得了較多臨床關注，臍敷療法等在促進RA消退、預防RA復發等方面的研究取得了長足進步[8],但在中藥組方配伍內涵、臨床研究方法學及療效機制探索等方面則有待優化和提升[9,10]。

肝硬化腹水在中醫屬“臌脹”范疇，氣滯、血瘀、水停是形成鼓脹的基本病理因素，病理特點為本虛標實[7]。其中，水濕內停是RA患者的突出表現，主要因于肝、脾、腎三臟功能失調，肝失疏泄則氣血運行不暢而致氣滯血瘀、“血不利則為水”，脾不運化則水濕內停，腎失溫煦則水濕不化。若水濕不散，郁久化熱，則易釀生濕熱，而濕熱熏蒸又可導致患者出現發熱或并發黃疸等不良轉歸；嚴重時則變生痰熱互結，蒙蔽心包，出現神志昏蒙等危候，故及時采用有效方藥或療法、逐消水濕內停病理因素，對控制RA的發生發展具有重要臨床意義。基于上述中醫病因病機理論指導，本研究自制了由醋甘遂、肉桂、姜半夏等藥味組成的逐水消脹散，臍敷治療肝硬化RA患者。配方中，甘遂瀉水逐痰、破積散聚、消腫散結；肉桂補火助陽、散寒止痛、通經引藥；姜半夏辛散溫通、化痰燥濕。上述配方臍敷給藥，則藥物可直接透過腹皮調節臟腑功能，激發機體正氣，改善局部微循環從而降低門靜脈壓力，持續發揮藥效[8]，并通過神經系統的反射和傳導，調節內臟及其組織的生理活動和病理變化，從而達到防病治病目的[11]。諸藥合用，敷臍治療，共奏通行經脈、活血散結、利水逐濕之功，切中鼓脹氣滯、血瘀、水停的基本病理因素。

本研究結果顯示，肝硬化RA患者逐水消脹散敷臍治療前后，體質量、腹圍及24 h尿量差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，而且24 h尿量明顯多于對照組(P<0.01)；西醫常規治療前后則差異無統計學意義(P>0.05)。在肝功能生化指標改善方面，2組治后ALT水平均明顯低于治療前(P<0.05)，但治療后2組ALT降低水平則并異無統計學意義(P>0.05)。更為重要的是，2組患者治療后肝功能Child-Pugh評分差異均有統計學意義(P<0.01)，且逐水消脹散臍敷治療組的改善情況明顯優于對照組(P<0.05)，但腎小球濾過率(GFR)變化無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，逐水消脹散臍敷主要通過增加24 h尿量及改善肝功能Child-Pugh評分而有效治療肝硬化RA患者，并通過降低患者體質量及腹圍而緩解患者臨床主要不適癥狀，增加治療依從性，具有臨床應用價值，遠期療效及藥物作用機制正在進一步研究觀察中。